阳晓.激素抵抗性肾病综合征的中西医结合诊治[J].中国中西医结合杂志,,39(7):-
糖皮质激素（简称激素）及免疫抑制剂目前是治疗原发性肾病综合征（PNS）的主要药物，其治疗反应性与患者的预后密切相关。激素抵抗性肾病综合征（SRNS）属于难治性肾病综合征的范畴，其定义为成人以泼尼松每日1mg/kg或隔日2mg/kg治疗8周无效［局灶节段性肾小球硬化（FSGS）延长为16周］。SRNS对药物治疗反应差，肾脏损害进行性加重，易进展至终末期肾衰竭，预后不佳。研究显示大约80%~90%的儿童对激素治疗有效，但没有获得缓解的SRNS，特别是病理类型为FSGS者，5年内发展至终末期肾脏病的风险达50%。
在我国，中西医结合治疗CKD具有悠久的历史。经过长期的积淀与淬炼，形成了独具特色的中西医结合治疗模式，而结肠透析正是其中最具潜力的治疗方法。该方法通过调节CKD非透析患者胃肠道功能，增加尿毒症毒素排
1SRNS的影响因素
1.1临床因素影响肾病综合征（NS）疗效的主要因素包括病理类型、治疗不规范、并发症等。PNS对激素的治疗反应通常与其不同的病理类型有关。一般来说，微小病变型肾病大多对激素治疗敏感，但复发率较高，且可转变为系膜增生性肾小球肾炎，进而转变为FSGS；膜性肾病及系膜增生性肾小球肾炎与病程或病理严重程度相关，FSGS多数对激素抵抗；而系膜毛细血管性肾炎则疗效差，病变进展快。对于表现为难治性NS的患者，在判断是否为激素抵抗前，应排除影响疗效的因素。激素治疗PNS应遵循“起始足量、缓慢减药、维持要长”的原则。但在实际临床工作中由于各种原因，部分患者治疗中可出现起始剂量不足、减药过快、维持时间不够长、甚至自行停药的情况，导致NS复发。此外，激素的使用方法不当影响激素的吸收、生物利用度以及排泄等环节，也会影响疗效的发挥。在并发症方面，由于NS患者免疫功能低下，常增加细菌、病毒的易感性，主要见于呼吸道、泌尿道和皮肤感染等。若发现不及时或治疗不彻底，容易导致激素疗效不佳；血栓、栓塞是NS常见的并发症，直接影响NS的治疗效果和预后；激素进入血液后，大部分与类固醇结合球蛋白或白蛋白结合，只有少量处于游离状态。当出现蛋白质代谢紊乱时，药物结合蛋白减少，激素的游离血药浓度增加，排泄加速，使药物疗效降低。少数患者并发急性肾损伤，出现急性肾小管坏死，是患者对激素治疗反应差的重要原因之一。此外患者服药依从性差也是影响激素疗效的因素。因此，如因激素使用不合理和各种并发症导致激素抵抗，应尽可能及时诊断与处理。
1.2遗传因素肾小球足细胞是NS的靶细胞。无论是家族性还是散发性病例，单基因突变在SRNS中占据了相当大的比重（2.9%~30%）。迄今为止至少发现了70多个相关致病基因，几乎都与足细胞的结构或功能缺陷有关，大多表现为常染色体隐性遗传，少数为显性遗传或X染色体连锁遗传。这些基因涉及到编码裂孔隔膜结构成分如NPHS1、NPHS2、PLCE1、CD2AP、TRPC6、CRB2F、AT1；足细胞骨架成分如ACTN4、MYH9、INF2、MYOIE、MAGI2、ANLNARHGAP24、ARHGDIA、KANK1/2/4等；肾小球基底膜和基质蛋白如LAMB2、ITGB4、ITGA3、COL4A3/4/5；线粒体辅酶Q10合成相关蛋白如COQ2、COQ6、PDSS2、ADCK4等；核蛋白和转录因子如WT1、LAMX1B、SMARCL1、NUP93、NUP等；溶酶体途径如SCARB2，OCRL1及调节足细胞Rho样小GTP酶（Rho-likesmallGTPase，RLSG）活性如MAGI2、TNS2、DLCI、CDK20等。基因组学的进展证实了基因突变是SRNS的重要机制。随着第三代甚至第四代基因测序技术的应用，更多新的基因还会不断被发现。遗传因素在不同年龄的人群中的影响也是不同的，它在婴儿、儿童和青少年SRNS中占据了明显的优势，随着年龄增长，环境因素逐渐成为主导。因此建议，除家族史、综合征特征和先天发病外，所有对适当激素治疗无反应的NS患儿应该进行遗传学筛查，基于遗传学检查结果确定相应治疗方案，避免患者承受不必要的免疫抑制剂的不良反应。
1.3循环因子对于免疫介导的PNS，循环因子在其发病中起到重要作用，因此也被称为循环因子疾病（CFD）。这一类型一般对免疫抑制剂治疗有效，而复发的原因通常与病原菌感染导致的免疫系统激活有关，后期可以表现为继发性激素抵抗。目前发现可能用于诊断和预测治疗反应的主要生物学标志物包括：微小病变型肾病中的CD80（B7.1）、IL-13、血红素结合蛋白（hemopexin）、可溶性白介素2受体（sIL-2R）等，FSGS中的可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）、TNF-α、心肌营养素样细胞因子-1（CLCF-1），以及膜性肾病中的抗磷脂酶A2受体抗体（PLA2R）等。笔者科室对激素治疗前的NS患者进行了前瞻性研究，发现相比于激素敏感者和正常对照，各种病理类型的激素抵抗者血清中血红素结合蛋白的水平显著升高，其诊断SRNS具有较高的敏感性和特异性，因此有望成为潜在的早期预测SRNS的生物标志物。
2SRNS治疗进展对于SRNS，应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和（或）血管紧张素受体拮抗剂（ARB）控制尿蛋白。血压高病患者，应积极降压，血压靶目标为/75mmHg。高度浮肿者，需利尿或超滤。血白蛋白25g/L患者，应采取抗凝治疗。同时积极预防感染及调节血脂。大剂量激素是治疗PNS的一线药物，根据不同的肾脏病理类型及治疗反应性可配合环磷酰胺或钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素、他克莫司）或霉酚酸酯。笔者科室曾开展一项前瞻性、多中心研究，纳入24例SRNS患者，给予他克莫司+泼尼松治疗。其中他克莫司前6个月目标谷浓度5~10ng/mL，后6个月目标浓度4~6ng/mL。经6个月治疗，完全缓解为58.3%，部分缓解16.7%。值得注意的是，在使用激素及免疫抑制剂前，必须排除患者可能存在的感染、肿瘤等情况。根据患者具体情况制定个体化治疗方案。效果不佳患者，应积极寻找诱因及影响因素。治疗过程中，应重视激素及免疫抑制剂的不良反应，治疗过程中定期随访、密切监测患者免疫功能及机体状态。特别注意合并感染情况，及时发现，积极治疗，确保患者生命安全。近年来，生物制剂治疗SRNS受到杭州治白癜风最好的医院黑龙江治疗白癜风医院
