中国实用儿科杂志年8月第33卷第2期

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肾小管疾病的早期诊断

王晶晶，毛建华

作者单位：浙江大医院肾内科，浙江杭州

毛建华

电子信箱：maojh88

关键词：肾小管疾病；儿童；遗传；诊断

摘要：遗传性肾小管疾病起病隐匿，发病率较低，临床对这类疾病认识往往有所不足，检验手段尚不规范，容易造成漏诊、误诊。遗传性肾小管疾病常见的临床表现主要为低钾血症、高钙尿症、多饮多尿、佝偻病、生长发育落后等，如不及时治疗，一旦出现肾功能受累，可进展至晚期，病损呈不可逆性改变。文章重点介绍部分常见的遗传性肾小管疾病，强调详细询问病史、重视肾小管功能系列的实验室检查以及与高钙尿症相关的肾小管疾病的诊断思路。临床医师需重视肾小管疾病的早期诊断，从而早期干预，改善预后。

肾小管是肾脏的重要组成部分，参与调节机体水、电解质以及酸碱平衡，具有营养物质的重吸收以及尿液的浓缩与稀释等功能。肾小管病变可引起高钙尿症、酸碱失衡、低钾血症、低镁血症、佝偻病、肾结石等，若不及时诊断和治疗，会严重影响患儿的生长发育，长期反复出现肾结石、电解质紊乱，还将导致肾功能损害。儿童时期的肾小管疾病往往是遗传相关的，包括Dent病、Bartter综合征、Giltelman综合征、肾小管酸中毒等。病变可累及近端小管、髓袢升支粗段、远端肾小管和集合管。临床对遗传性肾小管疾病认识不足，缺乏特异性检测手段和规范的筛查，导致大量的漏诊和误诊。本文就遗传性肾小管疾病作一简要介绍。

1尿钙排泄增多的肾小管疾病

1.1　Bartter综合征　Bartter综合征是一组与亨氏袢升支粗段氯化钠重吸收缺陷所致的遗传性肾小管疾病密切相关的疾病，其临床特征是代谢性碱中毒合并低钾血症、肾性失盐、尿排泄前列腺素增多、高钙尿症、肾钙盐沉积，尽管血中肾素、醛固酮水平升高但血压正常［1］。

部分离子转运体和通道的基因突变是Bartter综合征的主要发病机制。根据不同的基因突变类型将其分成5型［2］：Ⅰ型为NKCC2（SLC12A1）基因突变，NKCC2基因编码Na-K-2Cl共同转运体蛋白NKCC2，表达于肾小管髓袢升支粗段的腔膜上，负责钠、钾、氯的重吸收并间接影响钙和水的重吸收；Ⅱ型为KCNJ1基因突变，KCNJ1基因编码电压依赖的K+通道蛋白ROMK，表达于中心集合小管和髓袢，负责钾的分泌和重吸收；Ⅲ型为经典型，由CLCKB基因突变所致，该基因编码氯离子通道蛋白CLC-Kb，负责重吸收氯进入血液；Ⅳ型由BSND基因突变所致，该基因编码barttin蛋白，barttin蛋白是Cl-通道CLC-Ka和CLC-Kb的β亚基，由于barttin蛋白也表达在前庭和耳蜗，所以这类患儿常伴有感音性耳聋；Ⅴ型由CASR基因突变引起，该基因编码CaSR蛋白，是一种Ca2+敏感的G蛋白耦联受体，CaSR突变可影响肾小管内Ca2+重吸收，同时影响ROMK通道，这类患儿常伴低血钙。Ⅰ～Ⅳ型均为常染色体隐性遗传；Ⅴ型为常染色体显性遗传。

1.2　远端型肾小管酸中毒　远端型肾小管酸中毒是远端肾单位泌氢障碍所致，由此引起高氯性代谢性酸中毒，常伴有低钾血症、高钙尿症、肾内钙盐沉积以及代谢性骨病等。

原发性远端型肾小管酸中毒可以遗传或者散发，遗传形式可以是常染色体显性遗传或者常染色体隐性遗传［3］。常染色体显性遗传的远端型肾小管酸中毒往往是由SLC4A1基因突变所致，该基因编码Cl-/HCO3-离子交换体，这种蛋白也是红细胞膜上糖蛋白的重要成分，因此，部分患者可表现为溶血性贫血；ATP6V1B1或ATP6V0B4基因突变可引起常染色体隐性遗传的远端型肾小管酸中毒，其中ATP6V1B1编码肾小管腔膜上H+-ATP酶泵上的β亚基，这一亚基变异还可以导致感音神经性耳聋。

1.3　Dent病　Dent病是一种X连锁隐性遗传疾病，以近端小管功能异常为表现，其临床特征为低分子蛋白尿、高钙尿症、肾结石、肾钙化和肾功能异常。尽管Dent病变累及近端肾小管，但极少患者有氨基酸尿、磷酸盐尿、尿钾排泄增多、糖尿、尿液酸化障碍等范可尼综合征的表现。Dent病几乎无肾外表现，极少数患儿可出现佝偻病。典型的Dent病症状仅见于男性，一般在儿童早期即可发病［4］。

约65%的Dent病由CLCN5基因突变引起［5］，CLCN5基因编码个氨基酸的CLC-5蛋白，而CLC-5蛋白属于电压门控氯离子通道蛋白家族成员，通过促进氯内流中和生电性H+-ATPase泵出的H+，适当的pH值对近端肾小管重吸收小分子蛋白至关重要。另约15%Dent病由OCRL基因突变引起［5-6］，而剩下的20%Dent病尚未发现致病基因［6］。OCRL基因最早发现是Lowe综合征的致病基因，引起2型Dent病的致病位点常在该基因的5’端［7］。

1.4　Lowe综合征　Lowe综合征又名眼-脑-肾综合征，为罕见的X连锁隐性遗传疾病，年由Lowe等［8］首先报道。临床上以先天性脑、眼病变及肾小管功能异常为主要特征。男性发病，临床表现为双侧先天性白内障、青光眼、腱反射消失、肌张力明显减低、严重智力缺陷、佝偻病、蛋白尿、高氨基酸尿、高钙尿症及肾小管酸中毒等，往往在1周岁左右即发生肾功能不全。

Lowe综合征的致病基因为OCRL1［9］，该基因编码磷脂酰肌醇4，5-二磷酸-5磷酸酶，参与调节肌动蛋白聚合过程，进而影响细胞迁移和细胞间接触，在肾小管、眼晶状体和脑组织等发育过程中起重要作用。

1.5　遗传性低血磷性佝偻病伴高钙尿（HHRH）　HHRH患者的临床特点是佝偻病、身材矮小、尿磷排泄增加、高钙尿症，但是血钙正常，1，25-（OH）2D3水平升高导致胃肠道钙和磷的吸收增加，甲状旁腺功能受抑制，尿中CAMP排泄正常。

目前的研究表明，SLC34A3基因出现纯合突变或者复合杂合突变可导致该病［10］，SLC34A3基因编码磷酸盐转运体NPT2c。

1.6　家族性低镁血症伴高尿钙和肾钙质沉积（FHHNC）　FHHNC是一种常染色体隐性遗传的肾小管疾病，往往伴随有进行性肾功能不全［11］。儿童期即起病，由于低血钙和低血镁而出现抽搐或者手足搐搦；其他临床表现包括尿路感染、多尿烦渴、生长迟缓等。实验室指标特点：低镁血症、低钙血症、血尿酸升高、高钙尿症、尿镁排泄增加、低枸橼酸尿、远端型肾小管酸中毒、肾钙盐沉积等。

该病的致病基因是CLDN16［12］或CLDN19［13］。CLDN16、CLDN19分别编码Claudin16蛋白及Claudin19蛋白，它们表达在髓袢升支粗段和远曲小管，增加肾小管上皮对镁的吸收。

2尿钙排泄正常或减少的肾小管疾病

2.1　Gitelman综合征　Gitleman综合征是一种常染色体隐性遗传的失盐性肾小管疾病，年Gitleman等［14］首先报道了3例家族性低钾、低镁、低尿钙及代谢性碱中毒而得名。曾被认为是Bartter综合征的一个特殊亚类，直至年其致病基因被成功克隆［15］。两者的病变部位并不一致，Bartter综合征的病变部位在髓袢升支粗段，而Gitleman综合征是远曲小管。

现已明确，Gitelman综合征的病因是编码位于肾远曲小管的噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共同转运体（NCCT）蛋白的基因SLC12A3发生功能缺失突变导致NCCT的结构和（或）功能异常，从而引起肾脏远曲小管对钠氯重吸收障碍导致低血容量、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、低血钾和代谢性碱中毒等一系列病理生理和临床表现［16］。

2.2　肾性尿崩症　肾性尿崩症通常在新生儿期到2岁半前出现症状，多数在婴儿早期诊断，多尿是最主要的表现，继有烦渴，如不及时补充水分则出现脱水、高钠血症继而出现惊厥。过多饮水可导致厌食、呕吐、生长障碍等非特异性症状，而多饮多尿后发生的反复高渗透压可导致脑水肿，引起脑损伤，出现精神行为异常。

肾性尿崩症是由于抗利尿激素（AVP）不能有效地与肾脏AVP受体结合，致肾小管浓缩障碍而出现的一组多尿综合征。AVP与集合管主细胞基膜侧的2型受体（V2R）结合，从而保证水的重吸收。大约90%遗传性肾性尿崩症是由AVPR2基因突变所致，该基因在年被克隆并认定其为X连锁隐性遗传［17］；剩下10%是由AQP2基因突变所致［18］，该基因的遗传方式可为常染色体隐性遗传、极少数可为常染色体显性遗传。

2.3　胱氨酸尿症　胱氨酸尿症为常染色体隐性遗传，临床较罕见，出生后即发病，男性症状较重。主要表现为肾结石（胱氨酸结石）及由此引发的肾绞痛、血尿、尿路梗阻及继发尿路感染等症状。部分患儿伴生长发育障碍及智力发育迟缓，疾病晚期可出现高血压，甚至肾衰竭。结石常为多发性，呈棕黄色，质地较坚硬、大小不等。杂合子患者尿中胱氨酸分泌也可增加，但很少形成结石。

该病常见的基因突变为SLC3A1和SLC7A9［19］，基因突变导致相应的蛋白表达异常，导致近端肾小管对胱氨酸及二碱基氨基酸等转运障碍所致。

2.4　Liddle综合征（假性醛固酮增多症）　年首次报道，患者表现有严重高血压、低钾血症和代谢性碱中毒，以及类似醛固酮增多样表现，但血中肾素及醛固酮水平下降。位于集合管的钠通道（ENaC）对Na+重新进入血管内起重要的调控作用，Liddle综合征是由于ENaC持续激活而过多地重吸收Na+，从而导致血容量扩张和高血压，而过多的血容量抑制了肾素-醛固酮的分泌，管腔负电位增加，同时也促进了该段K+的分泌，H+排出增加，从而导致高血钠、高血容量、低血钾及碱中毒。

Liddle综合征为常染色体显性遗传性疾病，分子机制为位于16p13-p12的SCNNlB或SCNNlG基因突变致编码集合管上皮细胞钠通道（ENaC）β或γ亚单位c末端富含脯氨酸的高度保守序列断裂、缺失，ENaC不能被有效降解，肾小管细胞表面ENaC表达量明显增加，对钠的重吸收显著增加从而引起的一系列临床综合征［20］。

3及时识别、早期诊断肾小管疾病

婴幼儿期的肾结石及难以纠正的水、电解质、酸碱紊乱在排除胃肠道疾病后即需怀疑肾小管疾病，可从以下几个方面来全面评估病情：（1）详细询问病史，孕期羊水情况、生长发育、近期用药病史、合并疾病情况等。（2）重视肾小管功能检查：近端肾小管主要负责重吸收葡萄糖、氨基酸、钙、磷、尿酸等，若患者血糖不高、饮食正常的情况下出现糖尿、氨基酸尿、尿钙、尿磷、尿酸升高，要考虑近端肾小管病变；若患者同时出现糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿等近端肾小管复合功能缺陷，则诊断范可尼综合征；另外尿视黄醇结合蛋白、尿β2微球蛋白均由肾小球自由滤过，几乎全部被肾小管重吸收，所以尿中含量极微，若血中含量正常，尿视黄醇结合蛋白、尿β2微球蛋白排泄增多，也提示近端肾小管功能受损。远端小管在神经体液的调节下，保持机体水、电解质的平衡和尿液的浓缩稀释等。反映远端肾小管功能的主要指标包括：尿pH值、尿比重、尿渗透压、尿可滴定酸、尿钾排泄率、尿氯排泄率等。肾小管酸中毒时，由于尿中排碱增多或泌酸减少，尿pH值＞6.5；若患者出现尿比重降低、尿渗透压降低，常提示肾远端小管浓缩稀释功能障碍。远端小管功能障碍的患者常会伴随尿钠或尿钾丢失过多。（3）注意血压和肾素、醛固酮之间的关系：Gitelman综合征和Bartter综合征患者由于肾小管对氯离子和钠离子重吸收明显减少，血容量不足，常表现为血压正常或偏低，可导致RAS激活，肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平升高；Liddle综合征由于ENaC持续激活而过多地重吸收Na+，从而导致血容量扩张和高血压，抑制了肾素、醛固酮的分泌。（4）排除摄入和饮食影响的高钙尿症，需进一步完善血钙、血甲状旁腺素（PTH）等检查，与其相关的肾小管疾病诊断思路见图1。（5）充分应用现有的生物学技术，科学评估并权衡利弊，积极动员患儿及家属进一步行相关致病基因或分子检测，不仅可以协助明确诊断，更重要的是可以进一步完善疾病的致病机制，为寻找“个体化”分子靶向治疗提供方向。

参考文献(略)

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