CK注：临床中常常遇见成年男性因睾酮偏低住院进行诊治，这些患者伴/或不伴症状和/或精子数质量异常，并且既往通常经历了完整正常的青春期，身高和第二性征无显著异常。这样的患者并不少见；但该如何诊治？我在查房中可能会从内分泌科的角度出发，更强调的是病因诊断、睾酮水平恢复（和相应的症状恢复）以及精子质/量三个大方面，但实际涉及的内容还是相当广泛的，这里借权威的文献进行整理。

TheLancet

男性性腺功能低下

编译：陈康

快速链接：

临床综述lTheLancet：男性性腺功能低下（）-1/3-生理机制、病因和流行病学

临床综述lTheLancet：男性性腺功能低下（）-2/3-诊断和筛查

临床综述lTheLancet：男性性腺功能低下（）-3/3-治疗和睾酮

第一部分

生理机制、病因分类和流行病学

男性性腺机能减退是一种临床综合症，是由于未能产生生理浓度的睾酮、正常量的精子或两者兼而有之。性腺功能减退可能起因于睾丸疾病（原发性性腺功能减退症）或下丘脑-垂体的功能障碍（继发性性腺功能减退症）。

临床表现取决于雄激素缺乏发作的时间、主要缺陷是睾酮生成还是精子发生、相关遗传因素或雄激素治疗史。性腺功能减退的临床诊断是基于雄激素缺乏和血清中清晨睾酮浓度低相关的症状多次发生。

几种睾酮替代治疗被批准用于治疗，应根据患者的偏好、成本、可用性和制剂特定属性进行选择。睾酮替代治疗的禁忌症包括前列腺癌和乳腺癌、不受控制的充血性心力衰竭、严重的下尿路症状和红细胞增多症。应监测治疗的获益和不良反应。

介绍

Introduction

睾丸的生理功能对于男性化、体力、行为和生殖都是重要的。男性睾丸有两个重要的功能：产生睾酮和精子发生。睾丸激素是主要的循环雄激素，由Leydig细胞产生，对雄性化表型和维持至关重要。精子在生精小管内发生，对男性生育至关重要。男性性腺功能减退是指这些功能中的一种或两种发生障碍。雄激素受体突变引起的雄激素作用障碍也是性腺机能减退的罕见原因。

本文对男性性腺功能减退的原因、诊断和治疗进行概述。然而，关于年龄相关的睾酮浓度下降（迟发性性腺功能减退症）和不育症的广泛讨论超出了本次研讨会的范围。

下丘脑-垂体性腺轴的生理学

Physiologyofthehypothalamic-pituitarygonadalaxis

性腺轴由下丘脑内侧基底部（mediobasalhypothalamus）的下丘脑神经元（下丘脑脉冲发生器）核团调节，其响应肽激素kisspeptin的刺激。促性腺激素释放激素（GnRH）每60-90分钟脉冲释放一次（图1），刺激（垂体）促性腺激素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的脉冲释放进入血液。LH可刺激Leydig细胞产生睾酮，FSH与睾丸内睾酮共同作用于Sertoli细胞和曲细精管，刺激精子发生。睾丸每天产生3-10mg睾酮，大致相当于早上达到峰值的血清浓度为10.4-34.7nmol/L。睾酮可以通过雄激素受体直接作用，也可以通过其自身转化的两种活性代谢物产生作用；这两种产物包括通过酶5-α还原酶转化而成的双氢睾酮，以及通过酶芳香酶转化为雌二醇（图2）。睾酮和雌二醇对下丘脑和垂体有负反馈作用，以抑制促性腺激素释放激素的分泌。

图1：下丘脑-垂体-性腺轴

A正常，B原发性性腺功能低下，C继发性性腺功能低下；箭头的粗细反映激素浓度。GnRH=促性腺激素释放激素。LH=黄体生成素。FSH=卵泡刺激素。

图2睾酮的生成和代谢

睾酮及其活性代谢产物，双氢睾酮和雌二醇

性腺功能减退的分类

Classificationofhypogonadism

男性性腺功能减退症是一种临床综合症，由下丘脑-垂体-性腺轴任何层次的的破坏引起。在原发性性腺功能减退症中，睾丸本身损伤，血清中的睾酮浓度显着降低，精子发生受损，促性腺激素浓度升高（高促性腺激素性性腺功能减退症）。继发性性腺功能减退的特征是血清中睾酮浓度低，精子发生减少以及促性腺激素低于正常或不适当的处于正常范围（低促性腺激素性性腺功能减退症）。这两种形式的功能减退都可能来自多种先天性和后天性疾病（表1）。在原发性性腺功能减退症中，在精子发生方面的损害通常大于在睾酮产生方面的损伤，而在继发性性腺功能减退中，两种功能都会受到相同程度的影响。

表-1：性腺功能低下的分类及病因

原发性性腺机能减退的原因

Causesofprimaryhypogonadism

克兰费尔特综合症

Klinefelter’ssyndrome

Klinefelter综合征是性腺功能减退症最常见的遗传原因，发生率为活产儿中的1/。临床表现各不相同，是额外多余X染色体的结果，这是由于减数分裂过程中性染色体的不分离导致。最常见的基因型是47,XXY，但经常看到嵌合核型46,XY/47,XXY。患者睾丸小，并且由于小管损伤通常不能生育。血清中的睾酮浓度很低，但少数患者睾酮浓度可在正常范围的下限并且具有正常的男性表型。一些具有嵌合核型的男性在青春期可具有正常的睾丸大小和精子发生，但生殖细胞随着时间的推移逐渐丧失。Klinefelter综合征需要通过核型分析确诊。来自丹麦Klinefelter综合症登记处的数据显示，大多数男性患者未被诊断。具有Klinefelter综合征的男性患隐睾症、心理社会异常和学习障碍的发生率增加。乳腺癌和非何杰金淋巴瘤的风险增加，但绝对风险仍然很低。睾酮替代治疗可完全诱导并保持患者的男性化，但对生育无治疗作用。一些患者对辅助生殖技术有所反应。

腮腺炎相关睾丸炎

Mumps-relatedorchitis

随着疫苗接种的广泛使用，与腮腺炎相关的睾丸炎的表现已经从儿童转变为年轻人。腮腺炎男性患者中有15-30％患有睾丸炎，表现为睾丸疼痛肿大。生精小管主要受累，30％的患者出现睾丸萎缩。生育能力通常可保留，血清中睾酮浓度很低的情况并不多见。

化疗和放射

Chemotherapyandradiation

烷化剂化疗（例如，环磷酰胺和丙卡巴肼）可导致最差的性腺毒性效应，并且伤害程度与累积剂量相关。青春期后的睾丸最容易受到损伤。曲细精管的生发上皮比Leydig细胞更脆弱。早在治疗开始后2周就可能抑制精子发生，8-12周内可能会出现无精子症。恢复取决于干细胞（精原细胞）的存活率。如果保持活力，精子发生可能在治疗结束后12周内恢复。血清中的睾酮浓度可能在某些情况下下降。生发上皮也对辐射诱导的损伤敏感。在开始化疗和盆腔放射治疗之前，应该进行精子冷冻保存（有生育要求）。GnRH类似物或外源性睾酮对性腺轴的预防性抑制尚未显示可预防性腺毒性的作用。

睾丸创伤和扭转

Testiculartraumaandtorsion

由于睾丸位置处于外部，容易出现创伤。钝性创伤可导致大约一半病例有萎缩。睾丸扭转可导致睾丸灌注中断，6-8小时内的手术矫正可保持睾丸活力。

精索静脉曲张

Varicocele

一些证据表明精索静脉曲张负面影响精子发生和睾丸激素的产生。已有报道在精索静脉曲张术后可观察到睾酮浓度和生育能力的改善。

药物

Medications

虽然是继发性性腺功能减退的重要原因，但上述超生理剂量的糖皮质激素偶尔会引起可逆的原发性性腺功能减退。酮康唑也可直接和可逆地抑制睾丸甾体类固醇的产生。

Y染色体微缺失

Y-chromosomemicrodeletions

Y染色体长臂上雄性特异性区域的微缺失是除外Klinefelter综合征后男性不育最常见的遗传原因。该区域有一个基因座（无精子症因子），其中含有精子发生的必需基因。无精症男性的微缺失多于少精子症。较大的缺失导致完全的小管萎缩，在睾丸活检中仅可见支持细胞（Sertoli-cell-onlysyndrome）。血清中睾酮和LH的浓度通常是正常的，但由于抑制素B的产生减少和负反馈的丧失，FSH浓度升高。

继发性性腺功能减退的原因

Causesofsecondaryhypogonadism

孤立的先天性促性腺激素缺乏症

Isolatedcongenitalgonadotropindeficiency

这种疾病主要是由于孤立的GnRH缺乏导致；其他垂体轴保持完整。Kallmann综合征以嗅觉减退或嗅觉减退为特征，是最常见的原因（占60％）。患者可能出现腭裂、红绿色盲和晕厥。尽管大多数患者没有可识别的遗传缺陷，但已报道的突变包括KAL1、FGFR1，PROK2和PROKR2。

高泌乳素血症

Hyperprolactinaemia

高催乳素血症通过抑制GnRH合成和分泌导致继发性性腺功能减退。除非促性腺激素受到垂体大腺瘤的影响，否则性腺轴通常在催乳素浓度正常化后恢复。多巴胺激动剂用于治疗泌乳素瘤和特发性高泌乳素血症。

药物

Medications

超生理剂量的糖皮质激素通过抑制GnRH合成导致雄激素缺乏。日剂量为15mg或更高的泼尼松可以在3天内抑制血清中的睾酮浓度，抑制程度与糖皮质激素剂量直接相关。阿片类镇痛药也可抑制GnRH合成和睾酮浓度，偶尔会降低到去势范围内，导致生活质量下降和骨质流失。作为μ-阿片受体激动剂（如美沙酮和吗啡）的药物有效抑制性腺轴。对于作为μ-阿片受体的部分激动剂和κ-阿片受体拮抗剂（例如丁丙诺啡）的药物，很少遇到这样的效果。对睾酮替代治疗的不受控制的研究表明，阿片类药物诱导雄激素缺乏的男性生活质量得到改善。

垂体损伤

Pituitarydamage

肿瘤、放射、浸润性疾病、中风、手术、头部创伤和蛛网膜下腔出血可能导致促性腺激素缺乏症。血色病可能导致孤立性中枢性性腺功能减退症，如果早期诊断，可以通过放血治疗（phlebotomy）逆转。

严重疾病和饥饿

Criticalillnessandstarvation

低促性腺激素性性腺功能减退症常见于急性病患者，但通常是短暂的。血清中的睾酮浓度与疾病的严重程度呈负相关，有时会降低到去势范围。目前提出的机制包括GnRH合成减少、高皮质醇血症和高雌性血症（由于芳香化增加）。严重的热量限制也可能导致中枢性性腺功能减退。

特发性

Idiopathic

成人起病的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症在青春期正常发育甚至已经正常生育的成人中越来越多地被发现。垂体成像通常是正常的。目前已经提出GnRH脉冲发生器的活动降低可能作为潜在的机制。

流行病学

Epidemiology

目前只有粗略的估计，这些数据是从流行病学研究和门诊实践中获得的；而普通人群中男性性腺机能减退的发生率和流行程度并不明确。到目前为止进行的人口研究有几个局限性：

所研究的人群主要是中年和老年人；

不同的研究使用了多种不同的性腺功能减退的定义；

多数症状没有考虑在内；

尚未使用标准睾酮测定法。

质谱法是测量睾酮浓度的金标准方法。尽管性功能障碍、活力降低和身体机能降低等症状与血清中睾酮浓度低有关，但许多男性无症状；而一些有症状的男性睾酮浓度正常。美国睾酮缺乏症的粗略发病率约为6％。一项门诊调查显示，如不计症状，以睾酮浓度低于10.4nmol/L为标准，则患病率可高达38.7％。美国每年约有50万男性被诊断为睾酮缺乏；而在具有特定合并症的人中患病率较高，例如肥胖、糖尿病和HIV。

第二部分

诊断和筛查

诊断

Diagnosis

男性性腺功能减退症的诊断基于对症状和体征的评估，以及至少两次清晨血清中睾酮浓度的降低，睾酮的检测方法应该是可信赖的（图3）。在急性疾病期间不应尝试诊断性腺功能减退症疾病。应排除全身性（系统性）疾病、饮食失调、药物滥用和过度运动。应确定是否使用阿片类镇痛药、糖皮质激素和酮康唑。

图3男性性腺功能低下的诊断流程

症状和体征

Signsandsymptoms

性腺功能减退症的体征和症状不尽相同，取决于发病年龄、睾酮缺乏的严重程度、个体的雄激素敏感性以及先前使用睾酮替代疗法（Panel1）。产前或青春期前发病导致性发育迟缓或发育不完全、类宦官身材和小睾丸。对于青春期后发病的男性，在泌乳素瘤患者中很少有泌乳的情况。

Panel1：男性性腺功能低下的临床表现

*青春期后起病的患者的骨骼比例、阴茎长度、声音和前列腺大小均正常。

实验室诊断

Laboratorydiagnosis

睾酮根据昼夜节律分泌，早晨达到峰值、夜间达到低谷，这种节律在一些老年男性（60岁以上）中减弱。血清中的睾酮浓度应该在清晨测量，因为即使健康男性，其夜间低谷时睾酮浓度可以低于正常下限。总睾酮58％与白蛋白松散结合、40％与性激素结合球蛋白紧密结合，剩余的0.5-2.0％在循环中以游离形式存在（游离睾酮-生物活性的部分）。生物可利用的睾酮是指游离睾酮+白蛋白结合的睾酮；因为睾酮与白蛋白结合松散，它被认为在组织转运期间容易解离并容易变为具有生物可利用性的睾酮。如果性激素结合球蛋白的浓度受到其他条件的影响，则无法准确测量总睾酮浓度（panel2）。在大多数情况下，通过免疫测定法测量总睾酮可以可靠地区分性腺功能减退男性和性腺功能正常男性，但是质谱测量法是测量睾酮的更优选方法，目前在一些商业实验室中使用。

Panel2：影响血清性激素结合球蛋白浓度的因素

性腺机能减退的初步评估

Initialassessmentofhypogonadism

用于诊断性腺功能减退症的最佳筛选试验是在清晨样品中测量血清中的总睾酮，优选使用质谱法进行检测（图3）。应通过重复检测确认血清中睾酮浓度降低。虽然性腺功能减退症状发生的睾酮浓度切点并不明确，但一些研究表明，10.4nmol/L是一个可用的阈值。在一些商业实验室中，下限范围为9.7-10.4nmol/L。虽然这个切点仍然稍显武断，但这一浓度切点已经可以提示伴有症状的男性存在性腺功能减退。

如果怀疑性激素结合球蛋白的浓度有异常，则需要测量游离或生物可利用的睾酮。平衡透析是测量游离睾酮的参考方法，铵硫酸盐沉淀法是生物可利用睾酮测量的金标准。这些方法在技术上具有挑战性，并且作为高通量筛选方法在实验室中应用并不广泛。因此，通常使用质量作用方程定律依靠总睾酮、性激素结合球蛋白和白蛋白浓度等参数计算浓度。通过可靠的检测方法测定的总睾酮而推导计算的游离睾酮浓度，提供了上述平衡透析法的一个简便和合理的替代方案，但需要注意一些方程可能存在高估的情况。医院实验室提供的示踪剂模拟置换试验是不准确的，不建议使用。在一些实验室中，游离睾酮的阈值范围从0.17-0.73nmol/L。在患有不孕症的男性中，应该进行精液分析。

进一步评估

Furtherassessments

初步诊断后，必须通过测量促性腺激素来确定患者是否患有原发性或继发性性腺功能减退症（图3）。升高的促性腺激素浓度提示原发性睾丸衰竭。应使用核型分析来排除Klinefelter综合征。如果促性腺激素浓度低或不正常，应考虑诊断继发性性腺功能减退。应测量血清泌乳素和其他垂体激素（如果有提示）并进行铁的相关检测。如有怀疑，应排除库欣综合征。患有高催乳素血症、（鞍区）占位症状（头痛、周围视力障碍等）和全垂体功能减退症的患者应进行鞍区的MRI检查。许多中老年人以及伴有糖尿病和代谢综合征患者具有继发性性腺功能减退症的生化特征，但仅小部分患有鞍区病变。生化特征表明继发性低性腺功能的肥胖男性，可能主要是由于雌激素的负反馈抑制作用，通常也具有正常的MRI结果。因此，对于没有垂体功能减退、高催乳素血症或肿块占位效应的患者，是否进行MRI检查应根据个体情况确定。对于具有微小创伤骨折、身高降低或已知低骨量的男性，使用骨密度检测是合理的。

当排除继发性性腺功能减退症的常见原因时，则诊断孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症。这种疾病可能是特发性疾病或与遗传综合症有关。识别特定的特征，例如小睾丸加上嗅觉和腭裂（卡尔曼氏综合征）、身材矮小（例如，染色体X的连续基因缺失）和原发性肾上腺功能减退（NROB1突变）可以协助特定综合征的识别。

人群筛查和病例发现

Populationscreeningandcasedetection

不建议对性腺功能减退症进行人群水平筛查，因为其成本效益和对公共卫生的影响尚不清楚。正在寻找筛选工具，但目前尚未严格确定性能特征。相比之下，通过测量睾酮浓度的病例侦测方法可能适用于有疑似性腺功能减退症状的男性，例如有性功能障碍、轻微创伤性骨折和服用糖皮质激素或阿片类药物的男性。还可以检测患有诸如HIV、慢性阻塞性肺病、肾病，以及2型糖尿病等与睾酮浓度低有关的疾病的症状性男性。

第三部分

治疗和睾酮

睾酮替代治疗

Testosterone-replacementtherapy

睾酮替代治疗应该只针对那些已经确诊为性腺功能减退症的男性。治疗的目标是建立和维持第二性征、性功能、身体组成和生活质量。睾酮替代治疗禁用于患有激素反应性肿瘤的男性，例如前列腺癌或乳腺癌（Panel3）。在开始睾酮替代治疗之前，对有前列腺异常（如直肠指检异常或前列腺特异性抗原浓度异常）的男性应进一步评估。虽然睾酮已经在非随机研究中尝试给予患有前列腺癌的男性处方，但目前没有随机试验支持这样的建议。睾酮替代治疗可以加重红细胞增多症，以及未治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停和未控制的充血性心力衰竭。

Panel3：睾酮替代治疗的禁忌证

前列腺癌-

乳腺癌

前列腺检查发现小结节或硬结（除非活检阴性）

前列腺特异性抗原（PSA）4.0μg/L.或者高危人群（非裔美国人、前列腺癌患者的一级亲属）PSA3.0μg/L除外泌尿外科评价阴性

红细胞压积50%

未治疗的睡眠呼吸暂停

未控制的充血性心力衰竭

有几种制剂可用于睾酮替代治疗。因此，应与患者讨论各自的利弊（表2）。虽然血清中的目标睾酮浓度可能是个体化的，但通常目标应该是达到当地实验室提供的正常范围中线附近。

表2：睾酮替代治疗（TRT）方案

注射治疗

Injectabletreatments

酯类Esters

睾酮酯已经使用了几十年。庚酸睾酮（testosteroneenantate）和环戊丙酸酯（cipionate）的动力学相似，而丙酸睾酮（testosteronepropionate）的半衰期较短。欧洲上市一种超长效注射酯类，十一酸睾酮（testosteroneundecylate），尚未在美国批准用于临床。在睾酮分子17β-羟基位置处的酯化减慢了其从骨骼肌中的油性注射部位释放到亲水性部位。在肌内注射mg庚酸睾酮（testosteroneenantate）或者环戊丙酸酯（cipionate）后，血清中的睾酮浓度在24-48小时内上升到超生理范围的水平，并在2周内逐渐下降到低于正常范围水平。这种药代动力学变异可能导致患者情绪、性欲和能量水平的波动。每周mg剂量可以达到生理浓度，但每月需要注射四次。一次注射睾酮十一烷基酯（testosteroneundecylate）可将血清中的睾酮浓度维持在正常范围内，持续10-12周，波动程度较小（CK注，欧洲的十一酸睾酮制剂单次注射剂量达到0mg）。然而，该药物在给药时有大量油剂，这可能在注射后引起疼痛。需要注意的是一些患者在注射后立即报告了一种短暂的咳嗽，可能是继发于油脂栓塞。

微丸Pellets

通过外科手术将结晶睾酮微丸插入皮下组织。每个毫克植入体每天通过表面侵蚀释放1.3毫克睾酮。起始剂量为毫克，可将睾酮浓度维持在正常范围内长达6个月。插入部位的自发挤压、感染和纤维化是不利因素。

透皮治疗

Transdermaltreatments

贴剂Patches

将含有2或4mg睾酮的透皮贴剂用于非阴囊皮肤上。在4-12小时后，血清中的甾酮和雌二醇浓度达到中等正常范围，并实现双氢睾酮的生理浓度。在一些男性中，一个4mg贴剂可能不足以提高睾酮浓度，可能需要更高的剂量。贴剂与皮肤刺激的高发生率（19-66％）相关，导致约5-10％的患者停药。在应用部位用0.1％曲安奈德乳膏（triamcinolonecream）预处理可降低刺激风险且不影响睾酮吸收。

凝胶Gels

两种透皮凝胶可商购获得。5g的1％凝胶含有50mg睾酮，并可24小时将5mg睾酮递送到循环中。每日5-10克的凝胶可以使血清睾酮浓度至中等范围；大约25％的患者每天需要超过5克才能达到目标睾酮浓度。其中一种凝胶可用于计量泵（meteredpump，喷剂装置）。每次分配1.25g凝胶，这导致剂量滴定更灵活。也有该凝胶的浓缩制剂（1.62％）。另一种凝胶已在美国上市，起始剂量为每日40毫克（最大剂量70毫克），但其他国家尚未提供。

已报道了在接受透皮凝胶的个体自身和个体之间血清中睾酮浓度的显着变化，因此需要对睾酮浓度进行随访测量。7-10％的男性报告皮肤过敏。通过直接皮肤接触将睾酮转移给伴侣或儿童是另一种可能风险。在儿童报告早熟性假性青春期病例后，美国食品和药物管理局发布了一个黑箱（black-box）警告。在欧洲和澳大利亚，也在使用双氢睾酮凝胶。

腋下溶液Axillarysolution

北美和澳大利亚已经批准了一种不含香料的乙醇基2％局部睾酮溶液。它用于腋窝。起始剂量为每天60毫克睾酮，最大推荐剂量为每日毫克。该解决方案采用计量泵（meteredpump），每次1.5mL含有30mg睾酮。每天60毫克剂量，约85％的患者血清中的睾酮浓度达到正常范围。5-7％的患者出现皮肤刺激症状。

口服制剂

Oraltreatments

口含片Buccaltablets

生物粘附（Bioadhesive），应用于颊粘膜的生物粘附性控释片剂可将血清中的睾酮浓度提高到正常范围。这种片剂置于切牙上方牙龈的凹陷处。睾酮在通过颊粘膜吸收后释放到体循环中，因此绕过第一次肝脏代谢。在30分钟内达到峰值浓度。每日两次，牙龈刺激、味觉改变和对颊粘膜的粘附性差是这种治疗的不利之处。

丸剂Pills

口服睾酮十一烷基酯虽然在美国不可用，但已在世界其他地方使用多年。当用填充有油酸的胶囊给药时，十一烷基睾酮通过淋巴系统被吸收到体循环中并绕过第一次肝脏代谢。服用时应注意在饭后立即服用口服睾酮十一烷基酯以使淋巴吸收。用含有约19g脂质的膳食服用的药丸足以提高血清中的睾酮浓度。血清中双氢睾酮与睾酮的比例增加、每天多次给药，以及睾酮浓度的变化大是该治疗的缺点。

终末器官效应

End-organeffects

睾酮在各种器官系统上发挥广泛的作用。本节总结在各主要系统中睾酮的有益作用。虽然这里讨论的大多数研究都招募的是患有性腺功能减退症的男性，但部分研究是在60岁以上的迟发型性腺功能减退症（late-onsethypogonadism）患者中进行的评估，此特殊情况将额外详细说明。

性功能Sexualfunction

睾酮替代治疗影响性欲、性思维和对相关刺激的