小时候，家人叮嘱的口头禅是，“饭要吃饱，多吃肉，多长点肉”，尽管肉随年涨，但这种思维的定式一直延续。

肥胖，这种在大唐盛世作为一种美的存在，也曾在艰难的岁月中是家境殷实的体现，但在当下却大多成为人生的负累，给人带来诸多困扰。公认的观念下，肥胖影响了颜值，进一步影响了脱单；肥胖在压迫了双脚的同时，限制了人们对各种运动的拓展；肥胖，让电梯有点难受。然而，更重要的是肥胖进而导致的胰岛素抵抗等一系列的糖代谢问题，跟2型糖尿病息息相关，终极“爆雷”是，研究表明，糖尿病和肿瘤的发生在一定程度上呈正相关。

很长一段时间内，在糖尿病和肿瘤发生的医学统计中，大家注意到了两者的相关性，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者人群中恶性肿瘤的患病率明显增加，随着的研究深入，越来越多的医学统计数据表明了这种相关性，但一直未能有直接的证据表明两者相互关联的机制。

那么，高血糖如何对肿瘤的发生产生影响，以及高血糖如何通过分子机制在基因水平及表观遗传的转变，从而触发癌症？近期，复旦大学、哈佛大学、医院等研究团队科学家们的研究揭示了这一机制。

DNA甲基化，主要由DNA甲基化转移酶（DNMT）催化，作为一种重要的表观遗传，在肿瘤的发生密切相关，尤其是CpG岛区的启动子超甲基化可能会导致抑癌基因转录沉默，从而影响肿瘤发生的进程。肿瘤细胞中的甲基化变化表现为总体水平的降低和启动子CpG的水平升高。

TET2是TET家族的一员，催化DNA5mC转化为5hmC,并继续催化5-hmC转化为5-fC和5-caC，然后在BER和TDG机制下实现该位点胞嘧啶的生成，在DNA去甲基化中的过程中起重要作用。在TET2介导的5mC转化为5hmC过程中，需要a-酮戊二酸（α-ketoglutarate）的参与,而a-酮戊二酸受葡萄糖和谷氨酰胺代谢的影响，因此在高血糖的影响下，理论上会导致5hmC的水平增高，然而事实并非如此，这种反常的现象促使了对该机制的深入研究。

细胞实验发现，高血糖会显著抑制了AMPK蛋白激酶的活性，降低了TET2Ser99磷酸化水平，进而导致TET2蛋白稳定性降低，最终使其催化生成的5hmC减少。另一方面，对于“神药”二甲双胍抗癌作用，该团队也给出了不同于以前报道作用机制。实验结果发现，二甲双胍同样通过对AMPK调控，并通过下游的TET2的稳定性及其产物5hmC的水平,来对肿瘤生长达到抑制。二甲双胍对肿瘤的的抑制作用要明显依赖于TET2的存在，而不是通过对血糖的控制间接实现。

该研究一定程度揭示了糖尿病与肿瘤高发的关系，保持体内血糖始终维持在较低水平，减少对AMPK蛋白激酶的抑制，有利于提高TET2蛋白的稳定性，升高5hmC水平，对防治部分肿瘤有着积极作用，但真正关键点在于药物是否能真正激活AMPK蛋白激酶以稳定TET2蛋白。此项研究也将为更多临床研究和预防癌症的药物开发奠定基础。

关于TET2和肿瘤，另两个有趣的事情，其中一个与火热的CAR-T有关，另一个和“水果”有关。

在使用CAR-T技术对一名患有慢性淋巴细胞白血病（CLL）进行的治疗，患者获得了缓解，并最终保持了5年的无癌症状。检测后发现，患者体内的CAR-T细胞是来自单个起源细胞。分析显示，CAR序列（基因）插入到了TET2的基因中，TET2基因的意外破坏后（即CAR基因插入其中后），导致单个CART细胞大量增殖，最终“消灭”了这名患者的白血病。尽管分化受限，但其接受抗原多次重复刺激后增殖能力变强，细胞接受抗原多次重复刺激后细胞因子生产能力更强。这一意外发现，对于CART疗法可能具有一些启示意义。

维生素C抗癌的角色一直和喝热水一样，成为大家有点鄙夷的梗，然而来自于纽约大学LangoneHealthPerlmutter癌症中心的研究团队发现，维生素C能够促使干细胞发育成熟并正常死亡，从而阻止白血病的发展。TET2基因突变是血液瘤的常见突变之一，10%的急性髓性白血病（AML）患者存在TET2功能受损的基因突变，30%的骨髓增生异常综合症存在TET2基因突变，而在慢性骨髓单核细胞性白血病患者中将近50%。高剂量维生素C的经脉注射，提高了TET2的活性，从而维持了DNA的5hmC水平。

作为在表观遗传以及肿瘤发生中的重要蛋白，TET2相关的研究在近年获得了一定的进展，围绕着DNA甲基化、去甲基化的调控，TET2受到更多的