随着儿童风湿病学和免疫学的发展，更多疾病为人所知，为人所了解，如幼年特发性关节炎、幼年型皮肌炎、原发性免疫缺陷病等。本文就年首届亚太医学生物免疫学会儿童过敏免疫风湿分会学术会议暨钱江儿童风湿免疫性疾病国际会议中涉及的巨噬细胞活化综合征（MAS）的发病机制和诊治新进展、自身炎症性疾病分子生物学研究以及I型干扰素的发病机制等热点议题作一回顾。

巨噬细胞活化综合征的治疗进展

MAS亦被称为继发性嗜血细胞综合征，是继发于风湿性疾病，具有高致死率的严重并发症，最常继发于全身型幼年幼发性关节炎（SJIA），亦可继发于成人Still病。因缺乏统一的诊断标准而治疗困难，MAS成为风湿病领域的难点和热点。

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MAS诊断专家共识

临床数据显示，SJIA患者中至少10%的患者并发MAS，而亚临床MAS的发生率高达30%~40%。MAS疾病进展迅速且致死率高，因此早期诊断和干预显得尤为重要。但是，由于缺乏特异性的临床和实验室指标，且疾病早期阶段骨髓常规检查可能检测不到吞噬细胞现象，因此MAS的早期诊断较为困难。以往MAS的诊断主要参照噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）-方案。但是，MAS的触发因素为风湿免疫性疾病与原发性HLH、感染相关HLH和恶性肿瘤相关HLH不同，HLH-方案的分类标准往往导致MAS诊断延迟。由Raveli教授认为早期动态观察血小板计数、血清铁蛋白和丙氨酸转氨酶水平对于早期发现MAS更有意义。基于上述认识Raveli团队首次提出MAS版分类标准，即在SJIA诊断基础上，患者出现发热及血清铁蛋白浓度增加（超过ng/mL），同时满足以下实验室指标中的两项即可诊断SJIA-MAS：①血小板不大于*/L；②三酰甘油浓度大于1.76mmol/L（mg/dL）；③纤维蛋白原不超过3.6g/L；④丙氨酸转氨酶浓度超过48U/L。这一共识已得到欧洲抗风湿联盟（EULAR）和美国风湿病学会（ACR）的认可。

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MAS临床治疗方法

目前国内MAS治疗主要参照噬血细胞综合征诊治专家共识。但是，风湿科医生更愿意用大剂量甲泼尼龙冲击代替地塞米松，用环孢素A代替依托泊苷。疾病诱导缓解治疗主要为大剂量甲基强的松龙[15~30mg/(kg·d)，每天不超过1g，连续使用3~5d]联合丙种球蛋白治疗（静脉注射免疫球蛋白1g/kg，连续使用2d，2周重复使用一次）。经过上述治疗疾病未达到缓解的患者袁推荐使用二线治疗药物即IL-1受体拮抗剂阿那白滞素，起始剂量为1~2mg/kg，最大剂量不超过8mg/(kg·d)。MAS疾病反复或三线治疗药物的选择需与血液科医师共同讨论决定，推荐药物为依托泊苷，剂量为mg/m2，每周使用2次，连续使用2周，之后同样剂量每周使用1次，连续使用6周。经过上述治疗，合并MAS的SJIA患儿病死率为8%。

多个靶向治疗MAS的生物制剂包括IL-6受体单克隆抗体、IL-1受体拮抗剂、抗CD20单克隆抗体、TNF-α单克隆抗体以及正在研发的γ干扰素阻断剂等，但生物制剂的使用并不能预防MAS的发生。其中，IL-6受体单克隆抗体可快速降低C反应蛋白和血清铁蛋白水平，是治疗SJIA或SJIA-MAS的有效方法。IL-1受体拮抗剂可快速并持续缓解SJIA，增加剂量有助于控制MAS[阿那白滞素1~2mg/(kg·d)，每天不超过mg]。针对IL-1β的单克隆抗体能抑制白细胞和内皮细胞活化，减少IL-6等细胞因子产生，对SJIA-MAS有较好的疗效。通过耗竭淋巴细胞和单核细胞产生疗效的抗CD52抗体已应用于MAS的临床治疗。γ干扰素是单核细胞和巨噬细胞的重要激活剂，在MAS发病过程中发挥重要作用。MAS患者中γ干扰素表达异常升高，有效治疗后迅速恢复正常。目前γ干扰素阻断剂NI-（抗γ干扰素单克隆抗体）进行II期临床试验。从控制“炎症因子风暴”角度来说，部分生物制剂治疗MAS有明显疗效。但是，由于生物制剂有诱发MAS可能，且其使用时MAS的临床特征可不明显，因此统一规范MAS的治疗措施是目前亟需进行的工作。

自身炎症性疾病

自身炎症性疾病亦称为周期性发热，是由固有免疫相关基因突变造成免疫细胞（中性粒细胞和巨噬细胞）持续活化而引起的系统炎症性疾病，临床主要表现为发热、皮疹、关节炎、结肠炎、浆膜炎和腹膜炎等。目前已发现数十种基因突变与自身炎症性疾病的发病相关：如MEFV基因与家族性地中海热、TNFRSF1A基因与肿瘤坏死因子受体相关周期热综合征、MVK基因与甲羟戊酸激酶缺乏症、NLRP3基因与Cryoprin相关性周期人综合征等。

I型干扰素病

I型干扰素病为单基因遗传性疾病，是一组异质性固有免疫系统障碍，可表现为自身炎症或自身免疫性疾病（I型干扰素增多）以及原发性免疫缺陷病（I型干扰素缺乏）。随着临床研究的深入，近几年I型干扰素病逐渐进入儿科医生的视野。以下为几种目前发现的儿童常见I型干扰素病。

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单基因狼疮

除DNasel、DNase1L3、PRKCCD和部分补体缺陷导致的系统性红斑狼疮外，其余系统性红斑狼疮患者的I型干扰素活性均增强。TREX1突变是最常见的单基因性狼疮，占成人系统性红斑狼疮的0.2%~2.0%，表现为冷暴露皮肤病，称为冻伤样狼疮。TREX1羧基末端移码突变引起视网膜血管病伴脑白质病，表现为视力丧失、卒中、痴呆，可伴肾小球病和雷诺现象。除此之外，补体缺陷也可诱发单基因系统性红斑狼疮的发生。补体缺陷可致免疫复合物清除障碍，从而激活自身活化B细胞，导致浆细胞源性树突状细胞产生α干扰素失控，临床出现皮疹、膜增殖性肾小球肾炎、化脓性感染等。

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婴儿发病性Sting相关血管病（SAVI）

SAVI属于常染色体显性遗传疾病袁为编码转膜蛋白员的Sting基因（即TMEM）发生功能获得性突变，使得Sting活化并促进非依赖cGAMP结合的ER-ERGIC转运，从而导致持续性β干扰素高分泌。SAVI的临床表现有：①发热、乏力、慢性贫血和生长发育落后；②皮损、甲周红斑和甲萎缩常为首发症状，早期面部出现冷暴露诱发的丘疹和滤泡样皮疹，手指、耳壳、鼻尖红斑性或丘疹性斑块和结节，双下肢网状青斑和痛性溃疡伴结痂，可致截肢，患者同时可出现雷诺现象，毛细血管镜检查甲襞毛细血管迂曲、皮肤活检病理为播散性毛细血管壁中性粒细胞浸润性炎症和微血栓，无肉芽肿形成；③黏膜病变：口腔溃疡、阿弗他溃疡和鼻中隔穿孔；④间质性肺病：早期症状不明显，患者可出现咳嗽、气促、合并病毒感染可致危及生命的呼吸衰竭（类似于淋巴细胞浸润性间质性肺炎），终末期可发展为肺纤维化；⑤血清学改变：低效价自身抗体（抗核抗体、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体），抗中性粒细胞胞质抗体阳性患者易与儿童期肉芽肿病和多血管炎病例混淆。

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蛋白酶体相关性自身炎症综合征

蛋白酶β亚单位8基因（PSMB8）编码蛋白酶体亚单位β5i纯合突变，该基因位点发生错义突变，出现一系列临床症候群，如：①关节挛缩，后期可引起手足畸形，生长落后；②Nakajo-Nishimura综合征，脂膜炎性脂代谢障碍；③早期发生结节、羊皮样、紫红色皮损。伴非典型嗜中性粒细胞浸润；④周期性发热伴急性反应物增多；⑤慢性不典型嗜中性皮肤病伴脂肪代谢障碍。

儿童I型干扰素病临床表型各异，但其机制均为干扰素持续活化。I型干扰素病可通过监测血清α干扰素水平和靶向二代测序（全外显子或全基因测序）结合患者临床表现诊断。目前针对I型干扰素病的治疗较为困难，常用的抗炎-抗自身免疫病药物如激素、疾病缓解抗风湿病药以及生物制剂（抗TNF-α单克隆抗体、IL-1受体拮抗剂、抗CD20单克隆抗体）效果均不满意。体外实验发现，阻断I型干扰素病及其信号通路是治疗新途径。

结语

会议对MAS、自身炎症性疾病的基因组学研究以及I型干扰素病发病机制等问题的讨论，不仅有助于儿科医生更好地了解疾病的发病机制，规范诊治工作，同时也可为相关疾病的靶向治疗及新药研发提供思路。

来源：郑琪，卢美萍.儿童风湿免疫性疾病研究热点.浙江大学学报（医学版）.(4).-.

作者：郑琪，卢美萍浙江大医院风湿免疫过敏科

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