本文作医院儿科韩烨、钟旭辉、肖慧捷、刘晓宇、张宏文、姚勇和丁洁，本文已经发表在《儿科学大查房》年第十二期。
糖皮质激素因其多重生物学效应被广泛应用于治疗免疫系统、呼吸系统、造血系统等疾病，其同时也是治疗肾病综合征的主要药物。随应用范围日趋扩大，糖皮质激素治疗过程中的不良反应也日益受到重视。类固醇糖尿病是大剂量、长疗程使用糖皮质激素过程中的一种合并症，在成人中较为多见，儿童类固醇糖尿病报告相对少见。对于有类固醇糖尿病高危因素（大剂量、长疗程应用糖皮质激素、年长儿、阳性糖尿病家族史、高体质指数）的患儿，应充分评估激素治疗风险/益处之比，并加强血糖监测。对于轻度血糖增高者，可予饮食及运动疗法，随原发病好转及时减量及停用激素；对于早期类固醇糖尿病患者，应有效控制血糖，必要时进行胰岛素治疗，以避免治疗不当导致胰岛β细胞衰竭。
1.病例介绍
患儿男，4岁，主因“间断浮肿、蛋白尿10个月，高血糖4个月”入我院。10个月前患儿因水肿、医院，医院诊断为肾病综合征，予足量泼尼松治疗（60mg/kg）1周后尿蛋白转阴，1个月后感染，尿蛋白3+，予足量激素治疗6周后尿蛋白不转阴，激素每月减2.5mg，序贯环磷酰胺（CTX）冲击治疗7个疗程（CTX累积量2.38g，mg/kg），复发4次，4个月前泼尼松减至25mg/d（1.47mg·kg-1·d-1），监测尿蛋白波动于2+～3+，患儿出现多饮、多食、多尿、消瘦，空腹血糖8.1mmol/L，尿糖3+，为进一步诊治入我院。自发病来，患儿精神、食欲可，近3个月体重下降1kg。
既往史、家族史：既往体健。患儿祖母患2型糖尿病，目前口服降糖药物治疗。
2.诊疗经过
入院查体：体重17kg，身高cm，体质指数（BMI）14.8kg/m2，血压87/60mmHg（1mmHg=0.kPa），库欣面容，颜面部及双下肢可凹性水肿，咽部充血，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心音有力，心律齐，未闻及病理性杂音，腹软，肝脾肋下未及，移动性浊音阳性，神经查体无异常。
入院检查：血常规：白细胞（WBC）9.71×/L，中性粒细胞比例83.0%，C-反应蛋白（CRP）27mg/L。血生化：白蛋白（ALB）18.5g/L，总胆固醇（TCHO）15.07mmol/L，丙氨酸转氨酶（ALT）13U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）16U/L，肌酐30.00μmol/L，尿素氮5.13mmol/L，碳酸氢根20.80mmol/L。动脉血气正常。凝血：凝血酶原时间（PT）8.9s，活化部分凝血活酶时间（APTT）31.5s，凝血酶原国际标准化比值0.88，D-二聚体0.16mg/L，纤维蛋白原定量4.67g/L，纤维蛋白原降解产物2.0mg/L。尿常规：尿蛋白3+，红细胞阴性，尿糖4+，尿酮体3+；24h尿蛋白定量3.74g/24h（mg·kg-1·d-1）。尿蛋白电泳：小分子蛋白0.0%，白蛋白78.3%，大分子蛋白78.3%。肾早损：尿微量白蛋白.0mg/L，尿转铁蛋白.0mg/L，N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG酶）U/L，尿α-微球蛋白23.0mg/L。空腹血糖最高16.0mmol/L，餐后2h血糖最高28.0mmol/L；糖化血红蛋白10%。1型糖尿病自身抗体：胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素自身抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GAD）均阴性。泌尿系统超声：右肾8.7cm×3.6cm，左肾8.6cm×4.2cm，弥漫性病变。肾脏病理：肾小球微小病变。
入院诊断：①肾病综合征（原发性，单纯型，激素耐药，肾脏病理为肾小球微小病变）；②类固醇糖尿病。
肾病综合征诊断依据：根据患儿浮肿起病，化验示大量蛋白尿、低白蛋白血症、高胆固醇血症，肾病综合征诊断明确，病初予足量激素治疗4周尿蛋白不转阴，考虑激素耐药，肾活检示肾小球微小病变。
类固醇糖尿病诊断依据：患儿空腹血糖大于7.0mmol/L，可诊断为糖尿病。糖尿病之前曾口服激素6个月余，激素减量后血糖相应下降。餐后血糖升高为主，午后为著。胰岛素及C肽释放试验示服糖后2h胰岛素及C肽达到高峰，高峰延迟，峰值为空腹时5倍左右，符合类固醇糖尿病特点（见图）。1型糖尿病自身抗体ICA、IAA、GAD阴性，1型糖尿病可能性不大。
入院治疗：针对糖尿病，入院后给予糖尿病饮食，激素逐渐减停。入院当天予胰岛素0.1U·kg-1·h-1静脉持续泵入，维持血糖下降速度3~4mmol·L-1·h-1，待血糖降至15.3mmol/L（参考值16.7mmol/L）时，胰岛素剂量减至0.05U·kg-1·h-1，尿酮体转阴后停止胰岛素静脉泵入。之后三餐前予注射短效胰岛素[精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R）]，睡前注射中效胰岛素（精蛋白生物合成人胰岛素注射液），起始剂量0.4U·kg-1·d-1，根据血糖水平调整胰岛素剂量，渐增至1.2U·kg-1·d-1。随着激素减量，2周后血糖趋于平稳，胰岛素逐渐减至0.4U·kg-1·d-1。入院初血常规示WBC偏高，中性粒细胞为主，CRP升高，考虑合并菌感染，予头孢曲松抗感染，以避免感染、应激加重酮症。针对肾脏原发病，予吗替麦考酚酯mg/d（45mg·kg-1·d-1），1个月后尿蛋白仍3+，加用环孢素3mg·kg-1·d-1，环孢素血药浓度谷值（C0）70.3ng/mL，峰浓度（C2）.5ng/mL。24h尿蛋白定量由3.74g/24h（mg·kg-1·d-1）降至1.29g/24h（75mg·kg-1·d-1）。
3.病例分析
3.1类固醇糖尿病概述
糖皮质激素因其多重生物学效应被广泛应用于治疗免疫系统、呼吸系统、造血系统等疾病，其同时也是治疗肾病综合征的主要药物[1]。随应用范围日趋扩大，糖皮质激素治疗过程中的不良反应也日益受到重视，血糖异常是常见并发症之一。据文献报告，约50%的成人库欣综合征患者合并糖代谢异常，其中2/3患糖尿病[2]。关于类固醇糖尿病的发病率，报告各异；类固醇糖尿病的发病率可因研究对象的年龄、原发疾病、研究例数、激素种类、剂量、疗程不同而异。其中Kim等[3]观察例应用大剂量激素治疗呼吸系统疾病的患者，发现34例（14.7%）被诊断患有类固醇糖尿病[3]。儿童类固醇糖尿病的报告相对少见。
3.2类固醇糖尿病的发病机制
目前认为糖皮质激素诱导类固醇糖尿病的机制包括[4]：①促进肝糖原异生；协同高血糖素、肾上腺素、生长激素，促进肌肉蛋白质分解释放氨基酸及脂肪分解释放游离脂肪酸，增加肝糖原异生底物；同时增加糖异生过程的限速酶——葡萄糖-磷酸激酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的活性，加速糖异生；②抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用；③降低肾小管对葡萄糖的重吸收；④胰岛β细胞功能受损，胰岛素分泌减少。泼尼松剂量大于20mg/d，时间不小于半年，糖尿病发生概率较大[5]。高龄、阳性糖尿病家族史、高BMI同样为类固醇糖尿病的危险因素[6]。
3.3类固醇糖尿病的临床表现
类固醇糖尿病的临床特点[7]：①起病隐匿，病情较轻，多无“三多一少”症状；②酮症酸中毒少见，严重者合并酮症酸中毒多不发展为酮症昏迷；患儿出现多饮、多食、多尿及体重减轻，合并酮症，但未出现高渗性昏迷或酮症酸中毒昏迷，治疗时应首先予胰岛素静脉泵入灭酮[8]；治疗本例患儿时也是首先予胰岛素静脉泵入灭酮；③血糖特点：以常用的中效糖皮质激素为例，在晨起顿服给药模式下，患者血糖以餐后升高为主，午后为著。其机制为中效糖皮质激素用药后4~8h作用最强，大剂量糖皮质激素治疗10~14d后内源性皮质醇分泌被抑制，患者体内在04:00~10:00既无内源性皮质激素也无外源性皮质激素作用，因此下午多高血糖，凌晨易低血糖[9]；④肾糖阈降低，血糖值与尿糖值不成比例；⑤对外源性胰岛素的反应不固定；⑥停用糖皮质激素后，多数患者高血糖能逐渐缓解，部分患者病情不可逆转。本例患儿在激素逐渐减停过程中，人胰岛素剂量也能相应下调。
3.4治疗
3.4.1非药物治疗
对于轻度血糖增高者，可予饮食及运动疗法，随原发病好转及时减量及停用激素[10]。
3.4.2胰岛素替代治疗
若单纯饮食、运动疗法效果不好，白天血糖仍10mmol/L时，持续高血糖会导致胰岛素分泌受抑甚至胰岛β细胞凋亡[11]；空腹血糖（FPG）≥13.88mmol/L时,胰岛素分泌失代偿，且儿童口服降糖药的安全性不确定，因此应考虑胰岛素干预治疗[12]。治疗模式因临床特点不同而异，因类固醇糖尿病患者的临床表现以下午-睡前血糖升高为主，故对本例患儿采用三餐前短效胰岛素、睡前中效胰岛素4次/d治疗，起始量（0.3~0.5）U·kg-1·d-1，根据血糖值调整胰岛素剂量；建议儿童空腹血糖值维持在5~8mmol/L，餐后2h血糖值维持在8~10mmol/L。随着激素减量，胰岛素逐渐减量，特点为午餐前及晚餐前胰岛素用量超过早餐前，睡前及早餐前胰岛素先减停。
3.4.3原发病治疗
考虑患儿合并类固醇糖尿病，予激素逐渐减停。研究表明[5]钙调神经磷酸酶抑制剂环孢素及他克莫司（FK）可损伤胰岛β细胞，减少胰岛素分泌，其机制为影响胰岛β细胞三磷酸腺苷（ATP）代谢、G蛋白信号转导、细胞骨架重构及膜转运。肾移植术后第1年及第2年环孢素诱发糖尿病的风险分别为5.5%、8.4%，FK分别为17.4%、21%[13]，而吗替麦考酚酯未见相关报告。吗替麦考酚酯治疗1个月后，本例患儿尿蛋白无明显缓解，综合考虑，予联合应用环孢素治疗原发病[14]，24h尿蛋白定量由3.74g/24h（mg·kg-1·d-1）降至1.29g/24h（75mg·kg-1·d-1），肾病部分缓解。现仍在临床随访中。
4.小结
（内容图表有略，具体请见全文）
