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CKs
EndocrineNotes
青春期发育延迟
(DelayedPuberty)
威廉姆斯内分泌学第13版
Chapter25,SectionVI
病因
青春期正常发育年龄的上限为：男孩14岁，女孩13岁。功能上，青春期延迟可分为影响下丘脑GnRH脉冲发生器的疾病、垂体疾病或原发性腺疾病（表1）。
表1青春期延迟和性幼稚症的分类
特发性（体质性）青春期延迟
（下丘脑LRF脉冲发生器的延迟激活）
低促性腺激素性性腺功能减退症：
与促性腺激素缺乏相关的性幼稚症
CNS疾病
肿瘤：颅咽管瘤、生殖细胞瘤、其他生殖细胞性肿瘤、下丘脑和视神经胶质瘤、星形细胞瘤、垂体瘤（包括MEN-1，泌乳素瘤）
其他：朗格汉斯组织细胞增生症，中枢神经系统感染后病变，中枢神经系统血管异常，放射治疗，特别是与颅面畸形相关的先天性畸形，头部外伤，淋巴细胞性垂体炎
孤立性促性腺激素缺乏卡尔曼综合症
伴有嗅觉减退
无嗅觉障碍
LHRH受体突变
先天性肾上腺发育不全（DAX1突变）孤立性LH缺乏
孤立的FSH缺陷
前激素转化酶1缺乏症（PCI）
特发性或遗传性垂体多激素缺乏，包括PROP1突变
其他疾病
Prader-Willi综合征
Laurence-Moon和Bardet-Biedl综合征
功能性促性腺激素缺乏症
慢性全身性疾病和营养不良
镰状细胞病
囊性纤维化
获得性免疫缺陷综合症（艾滋病）
慢性胃肠疾病
慢性肾病
营养不良
神经性厌食症
贪食症
心因性闭经
运动性闭经：女运动员和芭蕾舞演员的青春期受损和月经初潮延迟
甲状腺功能减退症
糖尿病
库欣病
高泌乳素血症
大麻使用
戈谢病
高促性腺激素性性腺功能减退
男性
Klinefelter综合症：曲细精管发育不全综合征及其变异
其他形式的原发性睾丸衰竭
化疗
放射治疗
睾丸类固醇生物合成缺陷
唯支持细胞综合征
LH受体突变
无睾症和隐睾症
创伤/手术
女性
特纳综合征：性腺发育不全综合征及其变异
XX和XY性腺发育不全
家族性和散发性XX性腺发育不全及其变异
家族性和散发性XY性腺发育不全及其变异
芳香酶缺乏症
其他形式的原发性卵巢功能衰竭
过早绝经
放射治疗
化疗
自身免疫性卵巢炎
半乳糖血症
糖蛋白综合征1型
抗性卵巢
FSH受体突变
LH/hCG抵抗
多囊卵巢疾病
创伤/手术
Noonan或假性特纳综合症
卵巢类固醇生物合成缺陷
CNS,中枢神经系统;hCG,人绒毛膜促性腺激素;LHRH,促黄体激素释放激素;LRF,促黄体激素释放因子;MEN,多发性内分泌肿瘤。
诊断
如果女孩在13岁或男孩在14岁时仍保持青春期前，医生需要做出临床判断，了解哪些是正常情况的变异（如体制性青春期延迟），哪些需要进行更为广泛深入的评估和治疗（图1、图2、表1、表2）。
图1男孩青春期延迟评估流程
图2女孩青春期延迟评估流程
表1青春期延迟和性幼稚症的鉴别诊断
表2体制性青春期延迟和HH的内分泌诊断
GnRH，促性腺激素释放激素;LH，黄体生成素
男孩在青春期启动后4.5年内未完成第二次性成熟，或者女孩在启动后5年内没有月经，则可能患有下丘脑、垂体或性腺疾病。通过随机血LH和FSH浓度的升高可以很容易地确定高促性腺激素性性腺功能减退症的诊断。然而，尽管经过数十年的研究，由于体质性生长/青春期延迟和低促性腺激素性性腺功能减退在表现上和实验室检查上有重叠，因此将这两种情况准确区分仍然很困难（见表---2）。大多数青春期延迟的男孩，是在生长和青春期启动上具有自限性（即能恢复）节奏变异的CDP（体质性青春期发育延迟）。
病史必须需要仔细询问。
包括慢性或间歇性疾病的所有症状以及与生长和发育有关的所有细节。
关于患者嗅觉的问题也至关重要。
是否未出现青春期？或者是青春期已经启动，但未能进一步完成甚至退化？
如果是患者病史存在胎儿期异常、分娩异常以及产伤，则表明先天性或新生儿事件可能与青春期延迟有关。
新生儿期和儿童期的线性增长不良和营养状况不佳，可能反映出长期的发育异常。
家族史可能揭示父母或兄弟姐妹的青春期或不孕症、嗅觉减退或缺失，以及青春期启动年龄延迟。
回顾青春期启动年龄在女性中相对可靠，但在男性中常不准确。在检测常染色体隐性遗传疾病时，血缘关系的病史很重要。
体格检查从准确确定身高、体重和BMI开始。
绘制生长图以显示从出生开始的生长速度（见其他章）。迟发性生长障碍常常是严重疾病，需要立即评估。
绘制体重图以确定营养不良状态。在这个流行性肥胖时代，应根据年龄和性别计算和绘制BMI，或进一步确定营养状况。
身高速率应记录至少6个月，最好是12个月。测量U/L（上部量/下部量）分段比和臂跨度（指间距），并与高度进行比较。
评估青春期的迹象：
并根据先前提出的标准，通过体格检查确定第二性征发育的阶段（见图3-5）。
在某些研究中，应用带有图片的问卷用于让孩子确定自己的青春期，但此问卷不能取代体检，因为在青春期早期容易高估发育情况，这会导致低估青春期延迟的倾向。
在男孩中对睾丸侧量主要是长度和宽度，或者使用睾丸剂（图6）评估体积。
在男孩中确定阴茎牵长（轻轻牵拉）和直径，并且在女孩中确定乳房腺体组织的直径和乳晕尺寸，并记录是否存在溢乳。
由于阴茎根部周围有过多的脂肪组织，肥胖的男孩常常看起来有一个小阴茎；只有当脂肪缩回时，才能评估阴茎发育的全部程度。这是不适当转诊性腺功能减退的最常见原因之一。
评估耻骨和腋毛的程度，以及痤疮或粉刺的程度。
如果在阴囊中没有触诊睾丸，则应确定隐睾或可收缩睾丸的可能性。
神经系统检查，包括视野检查，可能会有阳性发现结果，提示存在CNS肿瘤或发育缺陷，并可能建议需要更准确的眼科评估。确定嗅觉很重要，因为许多卡尔曼综合征患者即使表现非常经典，也经常延迟数年才能做出正确的诊断。医生必须对这种诊断的可能性以及患者或家属多年未发现先天性嗅觉症的事实保持警惕。
性腺发育不全（即特纳综合征）的一些特征，或Klinefelter综合征的小睾丸和男子女性型乳房，可能表明存在核型异常。
完整的体检，包括肺、心脏、肾脏和胃肠道，对于寻找可能延迟青春期的慢性疾病非常重要。
图3乳房发育阶段
（Marshall和Tanner,年）
第1期：青春期前;仅乳头凸起。
第2期：乳芽期（breastbudstage）;乳房和乳晕隆起为小丘，乳晕直径增大。
第3期：乳房和乳晕的进一步扩大，乳房大小超过乳晕，两者融合隆起。
第4期：乳晕和乳头突出，形成乳房水平以上的次级隆起（侧面观凸起与乳房）。
第5期：成熟阶段;乳头突起，乳晕回缩，乳晕和乳房形成连续的轮廓。
图4女性阴毛发育阶段
（Marshall和Tanner,年）
第1期：青春期前;耻骨区上方的毛发与前腹壁上的毛发相当;没有阴毛。
第2期：长而略带色素的柔软毛发稀疏生长，直或略微卷曲，主要沿阴唇出现。这个阶段很难在照片上体现。
第3期：毛发色深、更粗、更卷曲。毛发稀疏地散布在耻骨区域的交界处。
第4期：毛发成人型，但它所覆盖的区域仍然比大多数成年人小得多。大腿内侧表面无扩散生长。
第5期：毛发在数量和类型上都是成人型，分布为经典女性的倒三角形。扩散到大腿的内侧表面，但非向上在腹白线上或倒三角形的基部上方的其他地方。
图5男性生殖器和阴毛发育阶段
生殖器发育：
第1期：青春期前;睾丸、阴囊和阴茎的大小和比例与儿童早期大致相同。
第2期：阴囊和睾丸扩大;阴囊皮肤表现出质地变化和一些变红。
第3期：阴茎出现生长，起初主要是长度，但直径有所增加；睾丸和阴囊进一步增长。
第4期：阴茎的长度和直径进一步扩大，并伴随着龟头的发育。睾丸和阴囊进一步扩大。阴囊皮肤进一步变深。
第5期：生殖器的大小和形状是成人型的。在达到第5期后不再进一步扩大。
阴毛发育：
第1期：青春期前;耻骨区上方情况和腹壁类似;没有阴毛。
第2期：长而略深的柔软毛发稀疏生长，直或略微卷曲，主要出现在阴茎根部附近。
第3期：阴毛色深、较粗、卷曲，并且稀疏地散布在阴茎根部。
第4期：阴毛呈现成人类型，但它所覆盖的区域仍然比大多数成年人小得多。大腿内侧表面没有扩散生长。
第5期：阴毛在数量和类型上是成人型，分布为倒三角形。扩散到大腿的内侧表面，但未扩散至腹白线或倒三角形的基部上方的其他地方。大多数男性毛发生长部位会进一步扩散。
图6睾丸剂（orchidometer）
实验室检查（表3）包括通过儿科内分泌实验室的敏感第三代检测方法，确定血浆LH和FSH浓度，检测应用GnRH或GnRH激动剂后LH的升高程度；以及应用HPLC-MS/MS方法，检测男孩的睾酮浓度及女孩的雌二醇水平；所有结果都应有实验室的儿童标准。
表3青春期延迟的内分泌和影像学研究
国家内分泌实验室之一应该用于确定青春期激素，因为大多数地区实验室只对将正常和较高的成人值，与不适当的低水平值区分开来感兴趣，而且他们无法确定青春期发现的激素低水平的等级或程度。据报道，LH和FSH的商业免疫光度测定法（ICMA）比免疫荧光测定法（IFMA）在儿科的使用更敏感。一些国家实验室开始使用液相色谱和串联质谱法提高的敏感性和特异性，和提高在儿童（和女性）的准确度。新的超灵敏生物检测方法可用于测定睾酮和雌二醇的低值或总雄激素或雌激素，但尚未商业化。
通常需要测量男孩和女孩的T4和TSH浓度，催乳素通常也很有用。
影像检查
可能包括骨龄确定；
如果病史或体格检查提示CNS病变，则进行颅脑MRI检查，并使用增强对比对垂体和下丘脑区域进行特异性观察。T2加权冠状位将有助于Kallmann综合征的诊断。在大多数情况下，与MRI或平片相比，对MRI的嗅束区使用CT可以检测钙化。
子宫和卵巢的超声评估提供了有关这些结构发育状态的有用信息，但前提是超声医生对儿童和青少年（的检查）有经验。
在低促性腺激素性性腺功能减退症中应考虑DXA骨密度评估。
对于所有未确诊的矮身材女孩，即使没有特纳综合征的体征，应考虑对核型进行评估，尤其是青春期延迟或原因不明的身材矮小。
对有疑似Klinefelter综合征表现或行为的男孩男孩应进行核型评估。
以下情况提示诊断生长和青春期的体质性延迟：
如果病史和生长图表显示身材矮小但有与骨龄一致的增长率（并且没有下丘脑病变的迹象或症状），
如果体检（包括评估嗅觉阈值）是正常的，
如果视力和视野是正常的，
如果家族病史包括父母或者兄弟姐妹也存在青春期延迟，
并且如果骨龄明显延迟。
在典型病例中，下丘脑-垂体区域的MRI可能不是必需的。这些患者的生长速度通常与骨龄相一致；在出现第二性征之前，一些正常儿童会出现生长速度下降，如果在这些受试者中出现这种情况，可能会引起
