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目录
《减肥药》
1、肥胖人口上升1.1肥胖症的定义1.2肥胖症的诱因1.3全球的肥胖现状1.4肥胖带来多种健康隐患，80、90后减肥意识觉醒1.5肥胖症的常规治疗2、处方减肥药物的市场空间巨大3、现有及在研减肥药物4、竞争格局《骨科植入物（一）》
1、骨科植入物概述
1.1骨科植入物的概念与分类
1.2我国骨科植入物的发展简史
2、骨科植入物行业的发展环境
2.1骨科植入物行业发展的政策环境
2.2骨科植入物行业发展的市场环境
3、骨科植入物市场分析
3.1全球市场平稳增长，集中度高
3.2国内市场快速增长，高端市场外资主导
3.2.1创伤类骨科植入物市场
3.2.2脊柱类骨科植入物市场
3.2.3关节类骨科植入物市场
一肥胖人口上升
（一）肥胖症的定义
肥胖症是一种多因素引起的慢性代谢病，当人体进食热量多于消耗热量时，多余热量将以脂肪形式储存于体内，当脂肪含量达到一定比例时，遂演变为肥胖症。国际上，通常将BMI值（体重/身高的平方得到的测量值）作为衡量个体体重状态的指标，当BMI超过“25”时，视为成人超重的界限，超过“30”时视为肥胖的界限。而这一临界值在东亚地区通常会被下调，根据年颁布的《中国成人超重和肥胖症预防控制指南（试行）》，我国将BMI值“24”作为中国成人超重的界限，将BMI“28”作为肥胖的界限，当然，对于肥胖症的常规检查，除了进行BMI的测定，还会进一步测定患者的血糖、血压以及血脂含量。
（二）肥胖症的诱因
成人或儿童患有肥胖症的原因，主要受环境和基因的影响，但如果患者的机体内发生了如内分泌失调、下丘脑受损或代谢紊乱等疾病时，同样会导致肥胖症状的产生。
1.2.1遗传因素
遗传因素对肥胖的发生有重要影响。现代遗传学研究表明，若双亲中有一人患有肥胖症，则子女肥胖率约为50％；若双亲均患有肥胖症，则子女肥胖率高达80％。此外，人类的肥胖症属多基因遗传，遗传在肥胖症的发生中起到了突出作用。
1.2.2饮食因素
高热量、高脂肪饮食，蔬菜、粗粮摄入过少是会导致肥胖症的出现。每日进食的热量超过消耗值时，剩余热量会以脂肪的形式储存在脂库内，如果经常性摄入糖类、中性脂肪等，就会加快脂肪合成，成为引起肥胖症的重要因素。其次，如果平时运动量较大的人在突然减少运动量时，也容易因消耗的大量减少而出现肥胖症。
1.2.3生活方式
随着时代的进步，人们的工作、生活习惯发生了巨大的变化，久坐在电脑前、办工作前成为大多数人的工作状态，即使是家庭妇女，其端坐在沙发上看电视的时间也更长，运动量的匮乏导致能量无法被消耗，成为引起肥胖症的危险因素。此外，随着交通工具的增多，人们在赶路中的能量消耗也越来越低，运动量大大减少。
1.2.4运动不足
在当今社会，保持运动、健身习惯的人越来越少，运动量的匮乏导致肌肉组织中的胰岛素抵抗作用增加，糖耐量递减，进而加剧了肥胖症的发生，可以说，运动不足是肥胖症的重要危险因素。
1.2.5神经-分泌-代谢紊乱
体重受神经系统、内分泌系统的共同调节。下丘脑腹外侧核的饥中枢，腹内侧核的饱中枢在正常状态下是动态平衡的，双方共同调节机体饱腹感。同时瘦素的分泌调节与胰岛素、糖皮质激素、甲状腺等激素有关。当机体神经-分泌-代谢紊乱时，即使实际上无进食需要，机体对进食的感觉有可能增加，进而导致进食量的增大，久而久之导致肥胖症
资料来源：NatureReviewsEndocrinology《Obesity:globalepidemiologyandpathogenesis》，探针资本整理
（三）全球的肥胖现状
目前肥胖症已经演变为全球公共健康问题，从年到年，成人超重比例显著升高，BMI值超过“25”的成年男性的比例从28.8%增加到36.9%，成年女性的比例从29.8%增加到38.0%。与此同时，肥胖的发病率在儿童和青少年人群中也大幅上升，年在发达国家中有23.8%的男孩和22.6%的女孩面临超重或肥胖问题，在发展中国家中也有12.9%的男孩和13.4%的女孩面临相同的问题。
资料来源：TheLancet《Global,regional,andnationalprevalenceofoverweightandobesityinchildrenandadultsduring–:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy》，探针资本整理
资料来源：NatureReviewsEndocrinology《Obesity:globalepidemiologyandpathogenesis》，探针资本整理
中国的肥胖问题也愈加严重，根据年和年的国民体质监测公告，年成年人和老年人的超重率分别为32.7%和41.6%，比年分别增长0.6和1.8个百分点；成年人和老年人的肥胖率分别为10.5%和13.9%，比年分别增长0.6和0.9个百分点，截止到目前，中国有46%的成年人和15%的青少年处于超重或肥胖状态，国内肥胖人口已经跃居世界肥胖人口总数首位。
由于肥胖不仅会影响外在形象、降低生活质量，同时还会引发部分疾病，特别是心血管疾病，Ⅱ型糖尿病，阻塞性睡眠呼吸暂停，骨关节炎和哮喘等，严重时甚至会危及生命。年，美国的研究数据表明，超重和肥胖大约会导致全世界万人死亡，同时肥胖人群的比率增加有可能导致未来的人均健康期望寿命下降，这也意味着未来会有更多的人在不健康的情况下生活更长时间。因此肥胖已经成为人们不可回避的问题。
（四）肥胖带来多种健康隐患，80、90后减肥意识觉醒
研究者通常将肥胖导致的健康问题分为两大类，一类是因为体内堆积了过多的脂肪，带来的过高体重给关节带来严重负担，进而导致如骨关节炎等疾病，同时肥胖人群患有阻塞性睡眠呼吸暂停的几率也较正常人群更大；另一类是由于存在过多的脂肪细胞，这些脂肪细胞在体内会诱发如糖尿病，心血管疾病，非酒精性脂肪肝炎等慢性疾病。因此在年，美国医学会正式将肥胖列入疾病范畴，希望能引起社会对这一公共健康问题更多的重视。
在中国，生活压力大和不规律饮食已经逐渐成为现代人的生活常态，人们深受肥胖、焦虑、肠胃不好、睡眠困扰等问题困扰。根据健康报移动健康研究院发布的国民健康洞察报告，公众对于自身的健康水平愈发重视，93%的公众认为健康是最重要的事情，远超于拥有满意的工作和财富。而治疗肥胖症，不仅能降低得Ⅱ型糖尿病，高血压，血脂异常和冠心病等并发症的可能，同时有研究表明，体重下降还有助于尿失禁、睡眠呼吸暂停和抑郁症等疾病的康复，更明显的是显著提高患者的生活质量和生活能力。在过去一年内，有46%的人有过减肥经历，国人的减肥意识正在逐渐觉醒，身材管理也开始在公众中流行起来。
（五）肥胖症的常规治疗
目前临床针对肥胖症的治疗，采取的主要手段包括药物治疗、器械治疗和减重手术，不同的治疗方法主要根据患者的情况进行选择，通常医生会把患者分为以下四类，第一类：BMI在20到25区间内的人群，这类人群被认为是不受肥胖症困扰的；第二类：BMI在25到30区间内的人群，这一类人群还没有被诊断出同时患有高血压、高血糖或者血脂异常等疾病，以及无肥胖相关并发症（如睡眠呼吸暂停），这类患者通常会被建议通过改善饮食习惯和加强户外活动来控制体重；第三类：该类患者分为两种，一种是BMI在25到30区间内，同时这些患者被诊断出患有高血压、高血糖或者血脂异常等疾病，另一种是BMI已经落入到30到35区间内，此时除了调整饮食和加强锻炼外，还要采取一定的药物进行辅助治疗；第四类：当BMI超过35时，通过与患者协商，视患者情况考虑实施减重手术。
现在临床上主流的减肥处方药，包括氯卡色林、索马鲁肽、利拉鲁肽Saxenda、奥利司他Orlistat、芬特明和托吡酯负荷胶囊剂Qsymia和盐酸纳曲酮与盐酸安非他酮复方缓释片Contrave，这些药物主要通过抑制食欲或者减少脂肪吸收来控制体重。选用不同的药物，主要依据患者的并发症和个体禁忌症，例如二甲双胍，虽然不被认为是减肥药，但是对于患有糖尿病的超重患者，临床上会更倾向于使用二甲双胍作为首选治疗药物。
尽管目前减肥市场拥有上述药品，但庞大的市场需求仍未被满足，现有的减肥药停药后容易复胖，且具有药物平台期，达到平台期后，患者再继续服用此药物，也不会产生减重效果，且个体差异性大，相同的药物对于不同的患者，治疗效果相差很多，同时减肥药的副作用明显，服用这些药物可能会增加病人患有心血管疾病和肝损伤的几率，并且有临床报道，通过抑制食欲来控制体重的药物会让患者产生自杀倾向。因此，针对肥胖症患者，医生大多还是建议患者通过改善饮食习惯和生活方式来减重。
医疗器械的使用，通常是在药物对于患者没有明显的疗效，但是患者对于减重手术具有强烈的排斥心理，此时，医疗器械可以作为治疗肥胖症的过渡手段。目前器械治疗主要包括腹腔镜可调节胃束带术（LAGB）、电刺激（迷走神经阻断）系统、胃内球囊系统、胃排空（抽吸）系统和服用水凝胶。不过医疗器械一直发展缓慢，原因就在于多数的医疗保险通常不会覆盖这种器械，患者需要自行承担手术费用。
腹腔镜可调节胃束带术示意图，资料来源：网上资料，探针资本整理
二
处方减肥药物的市场空间巨大
近年来，超重与肥胖已经成为全球各国共同面对的公共卫生难题。世界卫生组织（WHO）下属的全球疾病负担肥胖症协作组于年发表调查研究结果显示，年，全球范围内6.亿名成人（5.亿~6.亿）与1.亿名儿童（0.亿~1.亿）患有不同程度的肥胖，在成年人群与儿童人群中分别占12.0%与5.0%的比例。
但在这全球接近7亿的肥胖人口中，实际接受处方药物治疗的人仅占2%，问题的根源在于，很多医生在他们接受医学教育的时代，肥胖并不算做是一种疾病，直到年，美国医学协会才扭转了肥胖的医学地位，因此，针对肥胖症,还需要加大对医生的教育和培训力度，此外，保险对于减肥药物的不涵盖，以及患者对于减肥药的不信任，也是减肥药渗透率较低的原因。
据估计年患有肥胖症的人数达到9亿人口，假设患者接受处方药物治疗的渗透率，随着医生的观念改变，达到10%；未来治疗一名肥胖患者的减肥药物总花费在~元，则年的相关市场规模将达到~亿元。
目前在医药研发行业里，肥胖作为一种代谢性疾病的情况比较特殊。因为只有漫长的研发周期和高额的研发成本才能支撑新药安全性和有效性的确定工作。当研究结果不如人意时，制药公司将颗粒无收。因此，一般只有医药巨头才会进入。但从整个市场来看，除了诺华诺德公司的索马鲁肽（Victoza）外，并没有其他有良好治疗效果的药物出现，因此在相对较长的一段时间里，诺华诺德仍然会是肥胖药领域的佼佼者，同时这个市场也期待着新药物的出现。
作为世界第一肥胖大国，美国的食品药物管理局（FDA），其对于减肥药在审批和流通环节的监管，一直不遗余力，一度在长达13年的时间内，未批任何减肥药的新药。
20世纪80年代初，美国已出现食用减肥药减肥的热潮，代表产品主要是芬氟拉明、氟苯丙胺和右旋芬氟拉明，以及一些老牌减肥药如芬妥明等，这些减肥药物一度风靡市场，其总销售额曾高达8亿美元。但短短几年后，医学专家就发现，经常服用芬氟拉明或右旋芬氟拉明有可能引起严重心脏瓣膜受损并最终导致心室扩张和心力衰竭，会引起一系列的心血管问题。
年，认识到问题严重性的美国FDA首先撤销芬氟拉明的上市许可证，随后又撤销右旋芬氟拉明的许可证；年至年间，FDA还勒令明星减肥复方药芬芬退出美国市场，原因也在于该药的主要成分为芬氟拉明和苯丁胺，可能会增加心脏瓣膜受到伤害的风险；年前后，美国FDA提出一条新规定：所有申请在美上市的减肥新药，均必须有名（肥胖）志愿受试者组成超大规模的试验者人群，进行药物双盲对照临床试验，且试验时间必须不少于12个月。然后，再进行第2次临床试验（必须有不低于人的肥胖者参加），以此确定新药的实际减肥效果；年前后，美国FDA顾问小组更是以17：6的投票认为，监管机构应要求医药公司对药物开展心脏安全性研究--即使最初临床试验，并未显示有增加心脏病风险的证据。
而我国目前对于减肥药物的监管，尚处于萌芽阶段。年9月，国家食品药品监督管理局发布关于修订奥利司他制剂说明书的通知，明确奥利司他上市后发生了罕见的急性肝细胞坏死或急性肝衰竭的严重肝损伤报道；年11月，中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会在《中国中西医结合消化杂志》上发表了《非酒精性脂肪肝中西医结合诊疗共识意见》，指出合并肥胖的非酒精性脂肪肝患者如果改变生活方式6~12个月体重未能降低5%，在充分考虑疗效和不良反应的情况下可选用二甲双胍、奥利司他等药物进行二级干预。
三
现有及在研减肥药物
目前已经上市的减肥药物有六种，在我国获批上市的仅有一种，其相关靶点、适应症、不良反总结如下：
从目前在市的减肥药物来看，他们大多数是针对中枢神经系统而发挥作用，但都有着不同程度的中枢副作用，contrave甚至收到了FDA的黑框警告，少部分作用于外周组织，另有新型药物通过溶胀形成凝胶块查产生饱腹感。药物也由单一成分的药物往复方药发展，可影响到多条通路协同性减轻体重，并减轻每个组分的药物剂量以及减少副作用，也越来越重视对并发症的积极作用，不仅适用于减轻体重，还可用于糖尿病、心血管疾病、NASH等肥胖综合症中。
许多药物都针对于中枢神经系统，下丘脑弓状核的NYP/AGRP神经元驱动人类觅食；POMC神经元通过释放阿黑皮素原的剪切产物促黑激素，一方面抑制食欲，一方面调节交感神经系统的兴奋性来影响机体的能量耗散。这两条通路受多种激素和细胞因子的调节，如胰岛素、瘦素、内大麻素。内大麻素。几种因子又可以互相影响，从而影响摄食行为。
下面我们针对中枢系统的靶点进行梳理说明：
3.1单胺神经递质调节剂
该类是用于减肥药开发的最早的靶点，开发的相关减肥药物是较为经典的食欲抑制剂，它们是一类单胺神经递质再摄取抑制剂，通过影响5-HT、去甲肾上腺素等单胺神经递质产生神经性厌食，但有着较大的副作用，许多药物由于其不良反应过大从而被迫退市。
历史性的药物：
在研药物
3.2.瘦素
瘦素（LP）是一种由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素，主要由白色脂肪组织产生，在其他组织如乳腺上皮细胞、胎盘、胃黏膜上皮细胞中也可以检测到，其受体不仅存在于丘脑、脂肪组织、还遍布与全身各个组织，当能量储备重足的时候，脂肪细胞分泌更多的瘦素，产生的瘦素一方面刺激α-MSH受体系统作用于POMC神经元，一方面抑制NPY浓度，抑制AgRP神经元，让大脑降低食欲，但是会有瘦素抵抗现象的产生，使机体对瘦素的敏感度降低。美曲普汀是阿斯利康研发的一种瘦素类似物，能够结合并激活人瘦素受体，用于辅助治疗先天性或获得性全身性脂肪营养不良患者瘦素缺乏症的并发症，年获PMDA批准，年获FDA批准。目前，针对瘦素的研究，一方面是开发筛选瘦素增敏药物，另一方面是采取药物组合的方式，瘦素类似物和其他减肥剂的不同组合处于临床开发阶段。
3.3.大麻素受体拮抗剂（CB1）拮抗剂
大麻素受体是一个包含7个跨膜区域的G蛋白偶联受体，可分为两种亚型，CB1受体主要表达于中枢神经系统，在肺、肝脏、肾脏等外周组织也有表达，中枢CB1受体主要与抑制食欲、减少摄食有关，外周CB1受体与调节体内能力代谢、减轻体重有关。多家药企对CB1抑制剂进行开发，但由于其精神方面副作用的存在，年多家企业终止了该项研究。目前CB1拮抗剂的研究方向主要是开发针对外周作用的CB1拮抗剂，使其不通过血脑屏障作用于中枢神经系统，从而避免其精神副作用。
3.4.寡肽类黑素皮质素-4受体（MC4R）激动剂
黑皮素能受体是下丘脑黑皮素能通路的重要组成部分，在调节食欲与体重及体内能力平衡方面有着重要的作用。它是一类G蛋白偶联受体，共有5个亚型，其中MC4R对食欲和能量的调控最为重要，激动MC4R可抑制食欲。现已成为减肥药研发策略之一，但是黑皮质素除了调节能量平衡，在心血管功能和性功能方面还有着重要的作用，若未来将其作为长期药物使用，其引发高血压、性唤起的风险不容忽视。
3.5.神经肽Y（NPY）受体拮抗剂
NPY是下丘脑弓状神经核的促食欲神经元NPY/AgRP释放的一种神经递质，含有36个氨基酸残基，是一种G蛋白偶联受体，人体内有5种亚型，NPY作用于Y1和Y2受体可以促进脂质生成，其中神经肽Y5受体可调节能量消耗，可能是关键性摄食受体，在侧脑室注射神经肽Y5受体反义寡核苷酸对营养性肥胖大鼠有明显的抑制进食和减轻体重的效应，因此NPY5R抑制剂是一研究热点，但目前临床试验均因未达到预期效果而终止。
下面是针对于外周组织的靶点的梳理：
1.脂肪酶抑制剂
脂肪酶包括甘油三酯酶与其相关蛋白1和2、胆盐刺激性脂酶及磷脂酶A2。它参与脂肪代谢。脂肪酶抑制剂作用于胃肠道，不进入到中枢神经系统中，因此精神方面无不良反应。它使酶失活而发挥作用。失活的酶不能将甘油三酯的水解变为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油，未消化的甘油三脂直接通过粪便排出，达到降低脂肪吸收，降低能力的摄取水平的目的。最为经典的药物是奥利司他，但它会引起油样便、腹泻，并可造成脂溶性维生素的缺乏，再之后Norgine和武田推出了赛利司他，它同奥利司他的机制相似，但有多中心报道赛利司他较奥利司他，有更好的耐受性。
2.钠/葡萄糖共转运蛋白（SGLT）抑制剂
SGLT有两种亚型，小肠粘膜上的SGLT1和肾小管细胞上的SGLT2。SGLT1抑制剂可以影响肠道中葡萄糖的吸收，SGLT2抑制剂可以使肾小管中的葡萄糖不能顺利通过从吸收进入血液而随尿液排出，大量葡萄糖的排出导致热量丢失直接促进体重下降，且尿糖排泄增加产生渗透性利尿作用，水分的丢失使得体重减轻，下面是SGLT2抑制剂在2型糖尿病患者中减重情况的汇总。
可见糖尿病患者体质量下降幅度为1.63-3.50kg，其中卡格列净的减肥效果较为突出。在非糖尿病患者身上，该类药物的减重同样有效，与食欲抑制剂联用减重效果更佳。
3.甲硫氨酸氨肽酶-2（MetAP2）抑制剂
MetAP在细胞内的基本功能是切除细胞内新合成蛋白质的N端甲硫氨酸，在真核细胞中有两种亚型：MetAP1、MetAP2。MetAP2可以调控细胞内的生长周期，新血管生成，此外，抑制MetAP2还可以减少人体脂肪的产生，并增加消耗，还可以减轻饥饿感，减少因脂肪过多而造成的炎症反应，研究该靶点的代表公司为Zafgen，药物分子都是含有高度活泼环氧乙烷的不可逆抑制剂，因为毒副作用不容忽视。
4.基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂
MMP2由肌肉和脂肪细胞产生，通过分解细胞外基质而参与组织重塑和血管生成的内蛋白酶，MMP会切割神经元细胞表面的瘦素受体，会阻止瘦素和受体结合，使得神经元一直释放饥饿的信号，进行摄食行为。Hanmi的ALS-L是梅丽莎叶乙酸乙酯的提取物，但该项实验提前终止了原因未知。
5.成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）抑制剂
FGFR家族有四个成员，FGFR4主要高表达于干细胞，此外还在肝脏中高度表达，并且参与脂肪储存，能量消耗和体重的调节。反义寡核苷酸IONIS-FGFR4Rx通过下调FGFR4起作用。肥胖小鼠中使用10周可以显著抑制肝脏FGFR4表达，并伴有20％的体重降低(包括肝脏脂肪含量降低)以及葡萄糖代谢和脂质水平的改善。能量消耗增加，但食物摄入不受影响。皮下给药后，药物分布到周围组织，但不能进入心肌，不会穿过血脑屏障，因此希望可以避免心脏和CNS副作用。IONIS-FGFR4R已完成2期临床实验，但在其公司
