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S.pneumoniae(orpneumococcus，肺炎链球菌）是中耳炎、细菌性脑膜炎、败血症和社区获得性肺炎的主要病因。世卫组织将肺炎链球菌列为一种抗生素耐药的“优先病原体”。
肺炎链球菌是下呼吸道感染的主要原因之一，每年在全世界造成近万儿童死亡。肺炎链球菌在人类宿主中占据不同的生态位，导致共生和致病性存在。侵袭性肺炎链球菌疾病是一个多步骤的过程。它是通过肺炎链球菌渗透进入富含糖的粘液层，然后粘附到人鼻咽的上皮细胞层而引发的。通常，微生物在鼻咽中定殖较长时间而不会引起疾病。
另外，由于未知的原因，它可以扩散到中耳，肺，大脑或血液中。直接从鼻咽或最经常通过肺部进入血液，可以进入中枢神经系统，心脏和脾脏。在所有这些组织中，肺炎链球菌都受到免疫系统和各种环境条件的攻击。
刚刚，来自美国宾夕法尼亚州匹兹堡卡内基梅隆大学生物科学系的一篇综合评论文章题为：“Thepneumococcalsocialnetwork”综合阐述了人类致病菌肺炎链球菌分泌肽的机制和功能特点。讨论了三大类小肽的序列特征、转运机制和受体：双甘氨酸肽、Rap、RGG、NprR、PlcR和PRGX(RRNPP)结合肽，以及含羊毛硫氨酸的小肽。强调影响携带和致病的因素，特别是遗传多样性、微生物竞争、生物膜发育和环境适应。
注：羊毛硫氨酸是一类结构独特的肽类，因其序列中含有羊毛硫类非常规氨基酸而得名。
革兰氏阳性细菌使用一系列分泌肽来控制种群水平的行为，以响应环境提示。最近肺炎链球菌多肽研究的扩展揭示了一个相互作用的信号系统的复杂网络，其中多个多肽被整合到同一信号通路中，允许多个进入该通路的点，并向新的方向扩展信息内容。
此外，由于多肽存在于细胞外环境中，因此存在串扰、群体感应(QS)以及株内、株间和种间相互作用的机会。关于人群行为导致疾病的方式的知识为设计和开发抗感染策略提供了一条途径。
社会行为在生物体内广泛存在。蚁群的形成、蝗虫的协调运动和鱼类的浅水化都是复杂的社会行为例子。这些行为通过保护人们免受捕食、增加食物供应或比竞争对手具有战略优势而受益。细菌也不例外。
细菌执行群体感应（QS）：细胞密度相关的信号传导，导致群体水平的反应。QS的早期证明是在海洋细菌fischeri弧菌中，高细胞密度诱导生物发光，这是细菌与鱿鱼共生关系的一部分。从那时起，细菌群的行为就被牵涉到细胞过程中，比如基因转移、运动、抗生素的产生和生物膜的形成。
细胞-细胞间的通讯是由供体细胞分泌到细胞外环境中的信号分子来协调的，并由产生细胞和邻近细胞感应到。感知导致基因表达的变化，最终触发同步的群体行为。这种细胞-细胞通讯的核心是通过自体诱导剂-2（AI-2）和肽发出信号。
肺炎链球菌细胞间通信系统的总体分类
肺炎链球菌细胞-细胞通信系统可根据肽序列、转运蛋白和受体分为3大类（图1）。这些是（1）双甘氨酸肽，（2）与QS蛋白RRNPP超家族相关的肽，（3）含羊毛硫氨酸肽。从它们的作用来看，肽介导的细胞-细胞通信系统至少履行了三个主要功能：确保遗传多样性、微生物竞争和环境适应。
图1肺炎链球菌分泌肽的三大类示意图
双甘氨酸肽
最具特征的肺炎链球菌双甘氨酸肽是能力刺激肽(CSP)。其他例子包括细菌素诱导肽(BIP)、感受态诱导细菌素(Ciba和CibB)、细菌素免疫区的肽(BIR)、毒力肽1(VP1)、感受态诱导的生物膜调节肽(BRIC)、RTG位点的肽和LANA(表1)。此外，比较基因组学方法已经揭示了额外的双甘氨酸肽，这些多肽还有待鉴定。
表1：核糖体合成肽在肺炎链球菌中的实验研究
双甘氨酸肽的特征是保守的N末端前导序列，该序列终止于Gly–Gly残基（或更常见于Gly–Ala或Gly–Ser）。前导将这些肽引导至含有肽酶的ATP结合盒（ABC）转运蛋白（具有C39肽酶结构域），其可切割前导序列并将肽输出到细胞外。CSP和BIP的基因座分别编码同源的输出蛋白ComAB和BlpAB。移码突变使BlpAB在大约60％的菌株中失去功能。
QS蛋白的RRNPP超家族的肽
该组中的肽通过与它们的同源细胞质转录因子直接相互作用而发出信号，它们是RRNPP超家族的成员（图1B）。如前所述，这些肽可以基于多种序列特征进行分类。在肺炎链球菌中，已经鉴定了短疏水肽（SHP）SHP，SHP，SHP和RtgS，以及磷酸酶调节剂（Phr）肽PhrA和PhrA2。
在整个链球菌中，糖基转移酶（Rgg）蛋白质的调节基因与它们的同源SHP结合后被激活，后者通常在rgg基因附近编码。SHP仅在出口后才有活性，这是由通常短于35个残基的前体多肽加工而成的。尚未在肺炎链球菌中研究加工蛋白酶，但在其他链球菌物种中，膜结合金属蛋白酶（Eep）有助于加工。
多种链球菌物种通过ABC转运蛋白PptAB出口SHP，其粪便肠球菌的同源物出口性信息素。在缺乏已知靶序列的情况下，将SHP引导至其转运蛋白的机制仍不清楚。成熟的肽通过寡肽渗透酶系统重新导入细胞，在那里它们与同源的Rgg调节剂相互作用，从而改变细胞的转录状态。
在肺炎链球菌中，RtgS是唯一显示其前体肽由PptAB出口并由Ami寡肽进口商AmiACDEF内化的SHP。鉴于PptAB在物种间的广泛功能，其他肺炎链球菌SHP可能利用相同的机制进行进出口。
含羊毛硫氨酸肽类
这是由革兰氏阳性细菌产生的一族小肽（19-38个氨基酸），具有各种结构和功能。这些是环状肽，其特征是翻译后修饰，导致硫醚氨基酸、羊毛硫氨酸和甲基羊毛硫氨酸的引入（图1C）。当前肽中的丝氨酸或苏氨酸残基脱水并与半胱氨酸硫醇连接时，它们的特征结构由LanM修饰酶形成。该肽通过专用的LanT转运蛋白输出。许多含羊毛硫氨酸的肽形成细菌素的两大类中的一种。
这些肽被称为羊毛硫氨酸抗生素或羊毛硫氨酸的抗生素。用于加工羊毛硫氨酸的肽，修饰酶，免疫蛋白和转运蛋白的基因通常以簇的形式组织。肺炎链球菌中有许多这样的簇。其中，已经研究了与Tpr/Phr和肺炎链球菌素簇相关的瘦肽。
肺炎链球菌细胞间通信系统的功能属性
肺炎链球菌肽介导的细胞-细胞通讯系统提供多种功能，而不是相互排斥。细胞-细胞通信系统可以被概念化为控制种群水平结构和行为的电路。
许多细胞-细胞通讯回路对不同的环境刺激作出反应，如菌群密度、营养状况、pH值、氧气供应和抗生素压力。来自细胞-细胞通讯系统的信号在群体水平的变化中表现为聚合。这些可能会影响生物膜的发育或与细胞表面成分的改变有关，如膜成分和胶囊表达。
细胞-细胞通讯系统的行为也可能伴随着DNA摄取、自残或杀菌能力的改变。这些生理变化可能改变细胞获得抗生素抗性基因的倾向，并影响疫苗逃逸株的出现。
此外，细胞间通讯系统还可以调节宿主基质的降解、生物膜的发育和营养吸收能力。因此，这些特性共同影响致病潜能、抗生素耐药性和对疫苗的反应。
调节群体反应的能力为肺炎链球菌细胞提供了相对于居住在鼻咽的其他微生物物种的竞争优势。细胞间的通讯系统使微生物能够改变其转录模式，以获得合适的表型，从而优化种群水平的适应性。它能在DNA水平和转录水平上引入多样性，从而能够长期维持鼻咽部的共生生活方式，在无症状时期，肺炎链球菌在高度可变的生物膜中被发现。
此外，一般来说，“转录适应”不仅有助于在动态的鼻咽中存活，而且在感染期间微生物从一个宿主生态位迁移到另一个宿主生态位时也能促进存活。
遗传和表型多样性的产生
当检测到CSP，双甘氨酸肽家族的典型代表就会被激活。肺炎链球菌泛基因组拥有
