摘要
目前有研究表明促肾上腺皮质激素（ACTH）在治疗激素抵抗型肾病综合征有一定的疗效，包括膜性肾病，局灶节段性肾小球硬化，微小病变型肾病等，可有效缓解蛋白尿和保护肾脏功能，提示其除了促肾上腺皮质激素效应以外，可能存在着其他作用机制。本文主要介绍ACTH的生物学特性，结合ACTH治疗肾病综合征现有的临床及实验室研究，阐明其可能的几种作用机制，为临床应用提供依据。
关键词
肾上腺皮质激素（ACTH）肾病综合征足细胞免疫调节
肾病综合征是比较常见的肾脏系统的疾病，表现为大量蛋白尿，低白蛋白血症，水肿，高脂血症，若治疗不理想可导致终末期肾病。使用类固醇及细胞毒性药物治疗是现阶段比较常规的治疗手段，但复发及治疗无反应的情况也时有发生，且副作用大，所以需要寻求一种有效的，不良反应小的药物来维持肾病综合征患者的长期治疗。目前大量研究表明促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）用于肾病综合征疗效确切，不良反应小，对于激素依赖和频复发的患者，ACTH可以有效缓解蛋白尿，保护肾脏功能，延缓肾脏疾病的进展[1-3]，同时可用于激素减量及减停[41]。
图片来源：站酷海洛
一、ACTH的组成及作用
ACTH是黑皮质素药物的一种，目前主要分为天然和人工合成两类。天然的ACTH目前有两种，一种是美国的凝胶制剂，另一种是中国的粉针剂，是由猪腺垂体提取的一种含有39个氨基酸的直线型多肽，N端的24位氨基酸高度保守，具有黑皮质素受体（melanocortinreceptor，MCR）的结合位点，是维持肾上腺皮质活性所必需的；第25-39氨基酸具有稳定ACTH和促胰岛素分泌作用，它与人的ACTH仅有1个氨基酸残基的差异[4]。合成的ACTH在欧洲国家应用，是含有1-24个氨基酸的多肽，可肌注或静脉滴注，不能皮下注射，因两者存在药代动力学和药效学上的差异，故合成的ACTH疗效逊于天然ACTH[5]。
ACTH能促进肾上腺皮质的合成与分泌，可刺激肾上腺皮质增生及内源性糖皮质激素分泌。ACTH可被蛋白分解酶破坏，故不能口服。肌内注射4小时后达高峰，8-12小时作用消失。静脉注射时于数分钟内开始产生作用。除了肾病综合征，ACTH还可用于治疗神经系统疾病（如多发性硬化，婴儿痉挛症），结缔组织疾病（如风湿热，风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，银屑病等），皮肤疾病（如皮肌炎，剥脱性皮炎）以及胃肠道疾病（如局部肠炎和溃疡性结肠炎），并作为辅助治疗提高化疗耐受性[2,4]。
二、ACTH在肾病综合征中的作用机制
MCRs是典型的G蛋白偶联受体，黑皮质素可以激活涉及MCRs的两个主要信号转导通路：cAMP信号通路和磷脂酰肌醇信号通路[6]，这两条通路将引发许多其他下游信号级联，这些信号级联负责各种细胞效应，可保护肾脏和缓解蛋白尿。目前主要有以下几种作用机制：
01
ACTH的促肾上腺皮质激素效应
既往认为ACTH与肾上腺黑皮质素受体2(melanocortinreceptor2，MC2R)亲和力高，活化的MC2R可促进肾上腺皮质激素的分泌和肾上腺皮质的生长，故其治疗肾病综合征的机制与其促肾上腺皮质激素的效应相关[7]。在肾病综合征的发病机制中，自身免疫异常是发病的原因之一，病理多表现为免疫复合物沉积，引发炎症反应、炎症细胞浸润及细胞增殖等。ACTH通过干扰淋巴细胞发挥免疫作用、抑制免疫细胞增殖、破坏致敏淋巴细胞、阻止补体发挥免疫作用、减弱炎症反应程度、保护足细胞等来控制患者肾脏功能损害的进展[9]。
研究显示，对于糖皮质激素治疗不理想的患者应用ACTH仍有一定的效果，其依据主要有以下两点：
（1）研究发现接受ACTH治疗的患者血浆皮质醇浓度远远低于接受糖皮质激素治疗的患者，理论上暴露在如此低剂量的皮质醇中疗效应该会下降，但对于某些膜性肾病（membranousnephropathy，MN）[10,11]或者局灶节段性肾小球硬化（focalsegmentalglomerularsclerosis，FSGS）患者来说，ACTH治疗组预后却比单独应用糖皮质激素更好[12-14]；
（2）对于激素依赖或激素抵抗的肾病综合征患者，应用ACTH仍可促进蛋白尿的缓解[13,15]。这更进一步提示，ACTH对肾脏保护作用除了以往被认识到的促肾上腺合成糖皮质激素外，还有其他的作用机制。
02
ACTH对足细胞的保护作用
ACTH是黑皮质素的一种，黑皮质素系统包括了一整套激素、神经肽和免疫信号通路系统，在黑色素生成、炎症反应、免疫调节、糖皮质激素分泌、血流动力学、尿钠排泄、能量代谢稳态、性功能和外分泌等生理过程中发挥着不可或缺的重要作用[16]。黑皮质素包括5个受体，除MC2R主要分布在肾上腺外，其余的四种受体广泛分布在皮肤，肾脏，大脑，外分泌腺，还有多种炎症细胞如单核细胞和淋巴细胞中。ACTH可有效刺激这五种MCRs[17]。
Lindskog[18]团队首次证明了MC1RmRNA在正常人类足细胞，系膜细胞，肾小球内皮细胞，肾小管上皮细胞中表达。他们的研究还表明，MC1R蛋白在肾小球中特别是在足细胞中的表达，是通过与synaptopodin的共域化而实现的。此外，该团队对被动Heymann肾炎（passiveheymannnephritis，PHN）MN模型的老鼠，应用合成ACTH、α-MSH以及MC1R激动剂MS05，结果证实可有效减少蛋白尿，缓解低白蛋白血症及高血压，同时改善足细胞超微结构，降低氧化应激。在随后的研究中，Lindskog[19]等人证实了MS05可以减少PHN的蛋白尿，改善足细胞形态。由于MS05是目前认为对MC1R选择性最高的激动剂，因此认为MC1R介导了黑皮质素的抗蛋白尿和肾脏保护作用。他们认为ACTH可通过与MC1R作用来保护足细胞。该证据表明，有MCR触发的cAMP信号通路，尤其是MC1R与丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（通路相互作用，后者是传递生存/抗凋亡信号的关键物质[20]。足细胞表达MCRs，因此MCR受体激动剂ACTH可能通过MCR-cAMP信号通路与MAPK-ERK通路之间的作用来保护足细胞[21]。
但Qiao[22]团队的研究提出了不一样的结论，该团队回顾性观察了4例MC1R失功能的激素抵抗的原发性肾小球病患者应用ACTH的疗效。结果显示，ACTH对于该4例患者仍有抗蛋白尿的作用。这说明虽然ACTH可以通过激活MC2R促进皮质醇合成而发挥激素依赖的抗蛋白尿作用，但是由于这4例患者前期治疗中表现出的激素抵抗特性，推测ACTH应该通过非激素依赖的抗蛋白尿效应而发挥治疗作用。Qiao团队进一步建立了MC1R缺失的小鼠LPS模型（足细胞受损早期模型）和ADR模型（经典FSGS改变模型），给予ACTH类似物NDP-MSH干预，与Lindskog等观点不同，该研究结果显示，NDP-MSH干预可有效改善MC1R缺失小鼠模型的足细胞形态，降低蛋白尿和保护肾脏。该研究认为ACTH除通过MC1R发挥其非激素依赖的抗蛋白尿作用[22]，还有其他机制可以保护肾脏。
此外ACTH可调节细胞骨架，JohannesElvin[19]团队的研究显示足细胞中MC1R的上调可降低活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）水平，导致pRhoGAP去磷酸化，进而降低pRhoGAP在足细胞中的活性，促进RhoA-GTP的形成，增加RhoA活性，加强应力纤维重构，MC1R受体激动剂可以修复嘌呤霉素导致的应力纤维排列紊乱，改善细胞凋亡。MCRs激活的G蛋白信号通路，与细胞快速反应密切相关，包括细胞骨架重排和细胞形态的改善[23]。通过cAMP-PKA信号通路，MC1R的激活可控制多种细胞骨架的调节（包括Rac，Cdc42和Rho），迅速改变变形足及丝状足的构造，增加细胞的分枝和树突形成，这种作用可能保护足细胞免受各种免疫或非免疫介导的损伤，避免引起细胞骨架结构紊乱[8]，与FSGS动物模型中ACTH治疗后出现细胞足突消退和足细胞形态变化改善的结果相一致[18]。
03
ACTH抗炎及免疫调节作用
黑皮质素是一种神经免疫肽，在循环血细胞（包括单核细胞，T淋巴细胞，B淋巴细胞，NK细胞和抗原递呈细胞）中有很强的免疫调节活性。同时除了MC2R外，其他4种MCRs的激活都具有抗炎作用，所以在包括肾脏在内的大多数器官系统的实质细胞中，黑皮质素也具有显著的抑制炎症作用[24]。
年PonticelliC团队[25]针对iMN的一项随机队列研究，将病理诊断iMN的患者分为甲强龙组+细胞毒性药物组（苯丁酸氮芥或者环磷酰胺）与ACTH组，比较发现两组都能明显降低蛋白尿且没有统计学差异。年BombackA.S.等[13]的一项前瞻性研究中，纳入了5例初始应用过2种以上免疫抑制剂治疗无效的iMN患者，给予ACTH每周2次80IU皮下注射6个月后，2例患者获得了部分缓解。在ACTH治疗4个月后，3例患者免疫学缓解即血清抗磷脂酶A2受体(PhospholipaseA2Receptor，PLA2R)抗体转阴。BeckL.H.等[26]的研究也发现ACTH凝胶治疗6个月后12例iMN患者抗PLA2R降低，5例患者抗PLA2R消失。提示ACTH凝胶可能在一定程度上能抑制自身抗体的产生，但这种反应的持续时间和程度有待进一步研究。年HladunewichM.A.等[27]在国外的凝胶制剂治疗iMN的初步研究中发现15例抗PLA2R抗体阳性的患者中，3例患者的抗体完全清除，另外4例患者在完成ACTH治疗后抗体减少，在未检测到抗PLA2R抗体的5例患者中，1例完全缓解，3例部分缓解，1例蛋白尿明显改善。
这种抗炎及免疫调节作用由多种MCRs来调节（包括MC1R，MC3R和MC5R），通过抑制NF-κB的激活来实现。NF-κB是一种转录因子，控制免疫及炎症反应中涉及的许多促炎介质的表达，如趋化因子、细胞因子、粘附分子等。研究表明微小病变型肾病（minimalchangedisease，MCD）复发的患者中外周血单核细胞胞核中NF-κB结合增加，伴随I-κB蛋白表达及mRNA的减少。有证据显示MCR激活cAMP信号通路在抑制NF-κB方面有一定的作用[28]。当cAMP被MCR激活后，产生大量PKA，PKA是糖原合酶激酶3β（glycogensynthasekinase3β，GSK3β）磷酸化后活性抑制的重要基质。GSK3β是一种重要的信号传感器，可以控制NF-κBRelA/P65的磷酸化及NF-κB依赖的促炎分子的选择性转录。因此通过MCR-cAMP-PKA信号通路来抑制GSK3β的激活，将有选择性灭活炎症反应中细胞因子的表达和Th1介导的免疫反应[29]。
除此之外，PKA活化和GSK3β的抑制可能增加cAMP反应元件结合蛋白（cAMPresponseelementbindingprotein，CREB）活性。CREB是一种转录因子，可控制抗炎细胞因子的表达，如对免疫耐受至关重要的IL-10[30]。CREB的激活直接影响调节T细胞谱系，因此有利于免疫耐受。α-MSH是一个具有13肽结构的天然的黑皮质素，剪切自ACTH(1-13)，是非选择性的MC1R、MC3R、MC4R和MC5R的激动剂。用α-MSH干预致敏T细胞可诱导致敏CD4+T辅助细胞的耐受及无应答。此外，α-MSH已证明在人类中有免疫抑制作用，可能部分通过单核细胞中的MC1R和淋巴细胞中的MC1R，MC3R来实现[31]。故推测黑皮质素ACTH治疗免疫介导的肾小球疾病（如iMN）和足细胞病变（如MCD和FSGS）可能是系统免疫调节的结果。该系统免疫调节可以：
1.恢复T淋巴细胞亚群之间的免疫平衡；
2.减少自身抗体的产生；
3.减少具有肾小球渗透活性的致病淋巴细胞因子的释放[17]。
04
ACTH在脂质代谢中的作用
高脂血症是肾病综合征重要的特点之一，有研究表明，肾病综合征患者中血胆固醇，甘油三酯及载脂蛋白A升高，而高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein，HDL）浓度的变化在不同的研究中有所不同，高脂血症可增加患者中动脉粥样硬化的风险，可能导致肾损伤，蛋白尿增加，又进一步影响肾病的预后，因此纠正血脂异常可预防心血管疾病，延缓肾功能损害的进展。
图片来源：站酷海洛
ACTH已被反复证实可降低血脂水平。MariaSkoog[32]小组研究了8例健康志愿者在应用ACTH和糖皮质激素(倍他米松)4天后，结果ACTH组空腹血浆低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoprotein-cholesterin，LDL-C)和ApoB水平下降，但倍他米松组没有下降。此外，ACTH组血浆ApoB-48对脂肪的摄入显著降低，但餐后血浆甘油三酯和棕榈酸视黄酸酯的升高未受影响，这表明ACTH可诱导分泌更少但更大的乳糜微粒。倍他米松对餐后反应的影响相似，但不太明显。提示ACTH的降脂作用涉及抑制ApoB的产生[33]。
已知清道夫受体BI（scavengerreceptor-BI，SR-BI）介导肝和类固醇生成组织中HDL-C的选择性摄取[34]。WangN[35]发现SR-BI基因在小鼠肝脏的特异性过度表达降低了血浆HDL-C、apoA-I和apoA-II水平。表明SR-BI参与了载脂蛋白的代谢。但NingXu等[36]的研究表明肝细胞或肾上腺中的SR-BI不参与体内观察到的ACTH降低胆固醇的作用。他们发现细胞培养基中加入ACTH后，apoBmRNA的表达和分泌水平有选择性的下降，且呈剂量依赖性。apoB在培养基中的分泌量也有类似程度的减少。而其他载脂蛋白(apoA-I、apoE、apoM)的表达和分泌不受ACTH的影响。在油酸存在的情况下，apoB的分泌增加了3倍，但在ACTH处理的细胞中未见这种现象。HepG2细胞的LDL含量，LDL受体mRNA和SR-BImRNA的水平不受ACTH的影响。他们的结果显示ACTH直接和选择性地下调了HepG2细胞培养物中apoB的产生和分泌，提示ACTH在体内发挥降胆固醇作用的主要机制可能是降低了肝脏中含apoB脂蛋白的生成速率。apoB的per-VLDL颗粒在apoB向粗面内质网腔的翻译和转运过程中形成，并修饰形成成熟的VLDL颗粒分泌到血浆中。然后VLDL通过脂质核心被脂蛋白脂肪酶分解而转化为LDL颗粒。因此，apoB合成的下调可能解释了VLDL和LDL在ACTH作用下的降低。apoB产生改变的机制可能是ACTH作用导致apoB基因转录减少或apoBmRNA降解增强的结果[36]。
ArnadottirM等[37]研究表明，ACTH还可以降低血浆Lp(a)浓度。Lp(a)是由LDL颗粒组成，其中也含有apo(a)。后者似乎与血液循环中的VLDL/LDL的apoB部分结合。因此，血浆Lp(a)的降低可能继发于ACTH给药后VLDL和LDL浓度的降低。然而，不能排除ACTH也可能影响apo(a)的产生或血浆中Lp(a)的消除。
在一项针对健康人和血液透析患者的队列研究中，ACTH会导致血清apoE浓度升高，可能ACTH诱导的LDL摄取增加并不是由于LDL受体的上调，而是由于LDL的apoE富集，导致LDL受体的亲和力增加。此外，VLDLapoE含量的增加可能导致这些颗粒的吸收增加，从而导致LDL的形成减少[38]。A.Hardarson等[39]研究显示在长期服用辛伐他汀的患者中，ACTH可明显降低血清LDL-C、甘油三酯和Lp(a)，且apoE浓度在ACTH治疗后显著升高。表明ACTH和他汀类药物并没有共同的降脂机制，可以成为一种降脂药物应用于肾脏疾病。
三、总结与展望
综上所述，研究发现ACTH可以保护足细胞形态及功能，有抗炎及调节免疫作用，可以降低高脂血症，不抑制肾上腺皮质功能等优点。其不良反应多与类固醇激素有关（如水肿、高血压、感染、高血糖等），停药后多能缓解。许多临床研究也发现ACTH在成人MCD、FSGS、iMN、IgAN及移植肾病[40]中有着较好的治疗效果。最后对于其治疗的机制仍有许多值得探讨的空间，值得我们进一步深入研究。
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