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Alport综合征研究进展
Alport综合征由COL4A3、COL4A4和COL4A5基因突变引起，它们分别编码肾脏中肾小球基底膜(glomemlarbasementmembrane，GBM)中Ⅳ型胶原的α3、α4和α5链，目前已经检测到了至少种上述基因的突变位点，突变位点的不同决定了患者呈现出不同的表型。COL4A5位于x染色体上，对COL4A5突变的半合子男性患者受到严重影响，而杂合女性携带者可以表现为从孤立的血尿到终末期肾病(end-stagerenaldisease，ESRD)等广泛症状。Ⅳ型胶原α链的缺失影响了完整的α3、α4和α5三螺旋结构，因此，引起X-连锁显性遗传疾病的COL4A5突变的半合子男性与引起常染色体隐性遗传性综合征的COL4A3基因和COL4A4基因突变的纯合子的男性具有相似的临床表现和预后；相比之下，COL4A5突变导致X-连锁显性遗传Alport综合征的女性携带者可能具有比COLAA3和COL4A4常染色体隐性突变杂合个体更高的发展为ESRD的风险。突变型Ⅳ型胶原蛋白Ct链的表达导致肾小球基底膜分裂，足细胞脱落，肾小球硬化与细胞外基质沉积，肾纤维化并最终导致中年以前(7—39岁)进入ESRD阶段。
Alport综合征的患儿通常在其患病10年内被确诊，此时他们多出现典型的少见症状，如轻度血尿和蛋白尿；随着病情的发展，患者逐渐出现严重蛋白尿和进行性肾功能衰竭。Alport综合征的患儿出现生长发育迟缓及感染的风险增加，发生心血管事件的风险比正常人增加l倍。因此，Alport综合征的早期诊断非常重要，使用阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统的治疗方案可以延缓ESRD的发生，ESRD发生的早晚则取决于治疗开始时疾病所处的阶段。然而，在没有记载家族史的患者中，早期诊断仍然存在挑战。
一、临床及分子病理特征
Alport综合征肾病的症状主要表现为反复或持续出现的微量或大量血尿，通常在儿童期首次发现。X-连锁显性遗传的女性患者40岁前进展至ESRD的比例大约为12％，而男性约为90％；常染色体隐性遗传的Alport综合征患者，无论男女，其症状与X-连锁显性遗传的男性相似；而常染色体显性遗传的患者从无症状到ESRD的临床症状变异性较大，但总体症状较X-连锁显性遗传的男性轻。运用电子显微镜可对所有类型的Alport综合征行活检诊断，GBM变薄在儿童期Alport综合征则非常常见。
Alport合征患者GBM的变化是由于三种编码Ⅳ型胶原仅链的基因突变引起的。Ⅳ型胶原蛋白由六种不同的仅链组成，分别组合成三种不同的异源三聚体（α1α1α2、α3α4α5、α5α5α6），对于基底膜结构和功能至关重要。在胚胎发生期间，α1α1α2异源三聚体普遍分布在所有基底膜中。在发育过程中，GBM、耳蜗、眼睛、睾丸和肺中的α1α1α2以异源三聚体被α3α4α5异源三聚体部分替代，而在皮肤、食管和平滑肌细胞中部分被α5α5α6异源三聚体取代。α1α1α2异源三聚体由肾小球中的所有三种细胞类型(足细胞、内皮细胞和肾小球系膜细胞)产生，而GBM中的α3α4α5异源三聚体仅由足细胞产生，其中α3链在该异源三聚体的组装中起到关键作用，因此，足细胞是Alport综合征病理诊断中的关键细胞。在Alport综合征中，基因突变导致α3α4α5异源三聚体的组装消失，从而导致了GBM的稳定性变差。Alport综合征患者发生足细胞脱落，可能是由于未成熟Ⅳ型胶原异源三聚体α1α1α2在肾小球发生期问持续存在。由于GBM是肾小球过滤屏障的关键组成部分，Alport综合征患者由于足细胞定位改变和足细胞脱落等原因出现蛋白尿，受影响的足细胞也可以将这种病理和损伤传递给相邻的健康足细胞。随着时间的推移，这些变化可能导致细胞外基质的大量堆积和肾小球硬化，以及由于成纤维细胞通过上皮一间质转化而形成的肾纤维化。小鼠模型中也同样发现了大量足细胞消失以及GBM的病理变化，而足细胞较易受GBM处蛋白表达变化的影响，表明在肾小球疾病中足细胞与GBM之间存在相互关系。
二、诊断
Alport综合征的典型症状涉及肾、耳和眼等部位，因此可以在临床检查后对大多数患者进行确诊。诊断应依据肾病家族史、尿液分析(异常红细胞，棘皮细胞和蛋白尿)、眼科检查、扁桃体检查和听力检查等综合临床数据。早期诊断可以依据患者是否有肾病阳性家族史，利用肾活检和(或)遗传检测，对Alport综合征患者进行确诊，而对症状前儿童Alport综合征行遗传检测则有助于对疾病进行早期干预治疗。
遗传检测是进行Alport综合征诊断的黄金诊断方法。在基因检测手段上，传统的一代测序Sanger法为金标准，但因其费时长、费用高等缺点所限已逐渐被快速、低价、高通量的下一代测序、全外显子测序及全基因组测序等所替代。在COL4A5基因疑似突变患者中，皮肤活检可以发现皮肤基底膜中存在的胶原蛋白α5(IV)链；当皮肤基底膜中IV型胶原不存在α5链则表明Alport综合征为X-连锁显性遗传；当COL4A3或COL4A4发生基因突变，或COL4A5发生错义突变时，皮肤活检对于Alport综合征的诊断效果较差。
肾脏功能分析是判断Alport综合征肾脏损害的基石。COL4A5中X-连锁显性突变携带者和COL4A3和COL4A4常染色体隐性突变杂合携带者的妇女需每年对其肾功能、高血压和其他肾脏疾病(如IgA肾病)进行评估。X-连锁显性遗传或常染色体隐性遗传的Alport综合征儿童在早期即可出现肾脏症状，包含以下5个阶段：
0阶段，微量血尿[＜30mg白蛋白／(Cr·d)]；
1阶段，微量蛋白尿[30～mg白蛋白／(Cr·d)]；
2阶段，大量蛋白尿[＞mg白蛋白／(Cr·d)]；
3阶段，肾功能受损[GFR＜60ml／(min／1.73m2)]；
4阶段，终末期肾脏病。
年，研究人员建议这些患者应每年监测肾功能，直至出现蛋白尿。对于难于诊断的患者行肾脏穿刺活检并结合电镜检查可用于Alport综合征的明确诊断。
三、治疗
大量的临床数据表明，血管紧张素转换酶(angiotensinconveningenzyme，ACE)抑制剂和血管紧张素l(angiotensin1，ATl)受体拮抗剂在治疗儿童慢性肾脏疾病中具有一定的疗效和安全性。因此，Alport综合征研究协作组织建议使用上述疗法，并强调需要使用标准化给药方案。推荐使用ACE抑制剂雷米普利作为一线治疗药物，当患者出现与雷米普利相关的不良反应如干咳时，推荐使用ATl受体拮抗剂作为二线治疗药物。在患有高血压和肾脏疾病的儿童中，ACE抑制剂在抗高血压的同时可以延缓蛋白尿并保持肾小球滤过率。
一个来自欧洲的大型队列研究分析表明，早期治疗延缓了ESRD的发病并延长了患者的预期寿命。在COL4A3敲基因小鼠中，与未经治疗的小鼠相比，在蛋白尿发病前使用雷米普利处理显著降低了小鼠的蛋白尿并使小鼠的寿命了增加一倍，而在发现蛋白尿之后使用ACE抑制剂治疗则减弱了上述的有益效果。然而，Alport综合征动物模型中观察到的ACE抑制剂的肾脏保护作用不能简单地通过这些药物的降压作用来解释，因为即使在具有Alport综合征的血压正常的小鼠中，ACE抑制剂雷米普利也能够显著延缓蛋白尿的发生并延长小鼠的存活时间，推断其原因可能是ACE抑制剂阻断了局部产生的血管紧张素Ⅱ对足细胞的影响。因此，Alport综合征研究指南建议应该在出现肾脏损伤的早期阶段，即0～1阶段使用ACE抑制剂进行治疗。
对患者行进一步治疗时应该考虑病患家族史并检测其相关基因的潜在突变位点。在Alport综合征患儿中，微量蛋白尿进展为蛋白尿的年龄是一个重要的预后指标，这种转移发生的越早，预后则越差。同时，随机临床试验将是评估ACE抑制剂或任何其他干预对Alport综合征儿童疗效的最佳方式。
四、展望
目前利用动物模型已经发现了许多潜在的用于Mport综合症治疗的新方法，如促炎因子抑制剂、他汀类药物、血管肽酶抑制剂、趋化因子受体-1阻滞剂BX等。此外，细胞疗法和骨髓照射治疗也已经列为Alport综合征的潜在治疗方法。Alport综合征患者的血清中含有多种可作为肾脏疾病和炎症标志物的蛋白质，如纤连蛋白(fibronectin)、触珠蛋白(haptoglobin)和ADAMTS5在Alport综合征中表达上调，而ADAMTSl2、玻连蛋白(vitronectin)和白蛋白(albumin)则表达降低，因此，血清生物标志物检测也有望成为Alport综合征诊断和预测预后的新方法。
另有研究表明，利用IgA尿调制素复合物(IgA-uromodulin
