静脉血栓栓塞(VTE)是肾病综合征(NS)第二大可危及生命的并发症，仅次于感染。肾静脉血栓形成（RVT）最早描述于年，是NS最具标志性的血栓栓塞表现。NS也可见深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。NS期间静脉血栓栓塞确切的患病率仍然难以确定，文献报告（成人队列研究）为20%-52%。最近一项纳入11项研究的meta分析发现，PE总体患病率估计为7.93％（95％CI4.27-14.73），但异质性很高。
NS相关VTE患病率报告的差异可从两方面解释。首先，研究设计可能影响VTE患病率估计。一项前瞻性研究纳入名NS患者，计算机断层扫描筛查VTE，发现名(35%)存在PE和/或RVT，但大部分(84%)PE无症状。Shinkawa等纳入名日本医疗保险数据库中的NS住院患者，以评估VTE患病率和风险因素。研究发现，血栓栓塞事件主要与DVT和RVT相关，住院期间总患病率为3.0%。这个患病率与重危患者报告类似，提示NS血栓形成风险与其他需要预防血栓形成的疾病类似；但Shinkawa等报告的PE患病率（DVT，14PE）比其他研究（40–50％）低得多。这些差异提示不同数据库的研究可能存在偏倚(即血栓事件分类)。除VTE事件评估，区别PE和DVT对临床医生很重要——二者预后和治疗意义不同。
其次，VTE患病率的差异可能反映了研究人群风险因素不同。成人比儿童更容易发生血栓栓塞。而组织学诊断肾病综合征，膜性肾病发生VTE的风险最高：名NS患者回顾性队列研究发现，与IgA肾病相比，膜性肾病VTE的校正风险比为10.8、局灶节段性肾小球硬化为5.9。文献报告VTE的其他风险因素包括低白蛋白血症、蛋白尿和蛋白尿/血清白蛋白比值（Table1）。名NS美国退伍军人队列研究提示，血清白蛋白水平低是NS发生VTE的强烈独立预测因子，危险比与白蛋白水平成反比：白蛋白25g/L与40g/L比，VTE危险比2.79（95％CI1.45-5.37）。一项纳入名NS患者研究表明，蛋白尿与血清白蛋白比率是VTE风险的最强标志物——风险增加5.6倍；但这项研究CI很宽：1.2-26.2，导致VTE风险难以精确估计。不过，Kawakami等未评估VTE经典风险因素，是因为医疗保险数据库无相关实验室数据；作者把女性、肥胖、急性肾损伤、脓毒血症和静脉注射糖皮质激素作为VTE的风险因素；正如作者在讨论中所言，这些指标可能是既往报告NSVTE危险因素的替代标志物，如蛋白尿(体重增加)、低蛋白血症(急性肾损伤)和严重NS(皮质类固醇冲击)。性别对VTE发生的影响在文献中有争议。一项急性内科疾病住院患者发生VTE风险因素的meta分析没有发现性别与血栓形成有关联。而欧洲两项NS患者研究报告，男性与VTE显着相关。因此，性别对血栓形成的影响，特别是在亚洲人群需要进一步研究。特定人群发生VTE的研究数据很少。一项妊娠期NS研究未报告任何血栓形成事件，仅7/26妇女预防性抗凝（PAC）[主要是低分子肝素（LMWH）]治疗。儿童、青少年(12岁)和蛋白尿严重程度与血栓栓塞风险相关。
Table1.文献报告肾病综合征静脉血栓栓塞的风险因素
MTHFR亚甲基四氢叶酸还原酶
NS相关VTE病理生理可能涉及多项指标，包括遗传背景、止血蛋白丢失与合成不平衡及炎症状态（Figure1）。NS患者肾小球滤过屏障异常，导致主要凝血调节蛋白如抗凝血酶III和蛋白S丢失。此外，肝脏合成促凝蛋白(如纤维蛋白原、V因子、VIII因子)显著增加也促进了NS血栓前状态形成。其他潜在机制包括：NS血浆纤维蛋白凝块微观结构改变、渗透状态降低，这可能是纤维蛋白溶解降低的原因。最后，血小板数量和活化增加导致其高聚集性和活性物质释放增加，进一步加重NS的促凝状态。尽管上述实验室指标可能参与了NSVTE，但似乎对VTE分层影响不大，除了双杂合子携带遗传变异对凝血酶原时间和D-二聚体升高的影响(Table1)。
FIGURE1:肾病综合征静脉血栓栓塞病理生理学角度主要风险因素
肾病综合征抗凝仍有争议，主要原因是缺乏有效的分层工具评估VTE和出血风险。此外，尚无随机试验研究抗凝治疗对NS相关VTE的影响。NS相关VTE抗凝的证据很重要：（i）大多数NS患者在随访时不会出现VTE，并且（ii）没有证据表明预防血栓可降低与VTE相关的全因死亡率和并发症。NS还存在血栓风险建模的另外两个难点。首先，血栓形成风险有时间依赖性。VTE常发生于疾病早期：多数在NS初始3-6个月。其次，NS患者缺血性中风和急性冠状动脉综合征风险高，模型应包括动脉血栓栓塞事件。校正性别和年龄后，估计NS患者年动脉血栓栓塞事件发生率是普通人群八倍。不过，NS动脉血栓栓塞事件风险因素不同于VTE，如GFR低和动脉粥样硬化典型危险因素。因此，NS抗凝治疗净临床获益（即预防血栓栓塞事件而未引起出血的治疗人数）仍然未知。
PAC在NS某些情况下通常推荐。一项纳入79例NS患者的回顾性研究发现，未接受PAC者血栓栓塞发生率明显增加。由于缺乏循证依据，不同的治疗方案或使用低分子肝素或使用华法林。NS相关VTE的治疗（PAC）基于常规方案：抗凝治疗建议时间3-6个月，初始静脉肝素或皮下LMWH（住院期间），随即切换为维生素K拮抗剂。虽然NS动脉血栓栓塞风险高，但尚无足够数据支持抗血小板药物用于二级预防。直接口服抗凝药治疗VTE和一级预防数据有限：仅小样本开放性初步研究和病例报告。另外，NS抗凝使用抗Xa直接抑制剂疗效不确定：NS抗Xa水平可能正常、降低或升高。而抗凝治疗的出血风险也不清楚。44名NSPAC(均联合小剂量阿司匹林)发现5次出血事件，包括2次胃肠道大出血，提示大出血发生的风险为5%。这种风险至少比房颤或VTE抗凝高两倍。因此，识别血栓形成高风险患者有助于医生制定抗凝策略，尽可能避免或降低抗凝治疗相关医源性风险。
Figure2给出了NS预防血栓栓塞方案，采用HAS-BLED评分估计出血风险以及队列研究中血栓形成高风险相关因素。这个方案的局限性：①不同研究风险因素权重有差异②NSHAS-BLED评分未验证。
FIGURE2:肾病综合征患者预防血栓栓塞的建议（低质量证据）
NS相关VTE一级预防精准医疗还有几个工作要做。第一步，建立、验证一个稳健和简单的预测模型（之前已规划并检验多中心队列研究或meta分析确定血栓形成风险因素）。第二步，开展随机试验，根据风险因素评估PAC预防VTE的疗效。
参考文献：
NephrolDialTransplant()1–4
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